德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS8201，优赫得，Enhertu）

【时   间】d1

【药   物】Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS8201）

【剂   量】6.4 mg/kg/每次，每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或不可耐受。

【溶   剂】溶解：每瓶Enhertu使用无菌注射器缓慢注入5mL无菌注射用水，旋动小瓶使之充分溶解，不可摇晃，最终浓度为20mg/mL。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果没有马上使用，最多可在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。

稀释：所需的溶液量从小瓶中吸出后加入100mL 5%的葡萄糖液输液袋中，不可使用0.9% 氯化钠。输液袋轻轻翻转混匀，不可摇晃。输液袋可使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯材质，输液时避光。如果没有马上使用，最多可室温下保存4小时（包括配制和输液时间），在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。从冰箱中取出后，应先回温至室温再给药。

【时   长】第一次滴注不少于90分钟，如果耐受性良好，第二次起滴注不少于30分钟。滴注时，如果出现输液相关症状，可减慢滴注速率或暂停滴注；如果出现严重输液反应，永久停止

【途   径】i.v. 请勿静推或静脉快速注射。

【用药前】

【用药后】

【注   意】

【重   复】第22天（每3周一次）

【周期数】每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或不可耐受

【适应证】用于治疗携带HER2基因突变的非小细胞肺癌患者。

【参考文献】

• 
  

临床试验：

• DESTINY-Lung01：T-DXd在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC
• DESTINY-Lung02：T-DXd治疗HER2突变转移性或不可切除的NSCLC
  

不良反应的管理：

• 抗肿瘤治疗相关疲劳/乏力的管理
• 发热性中性粒细胞减少症的管理
• 抗肿瘤治疗相关间质性肺炎（ILD）的管理
• 抗肿瘤治疗相关贫血的评估和管理
• 食欲下降管理
• 抗肿瘤治疗相关便秘的管理
• 抗肿瘤治疗相关腹泻的管理
• 抗肿瘤治疗相关恶心和呕吐管理
• 常用的止吐药物和治疗方案
• 致吐风险进行分级
• 抗肿瘤治疗相关脱发的管理
• 抗肿瘤治疗相关输液相关反应的管理
• 抗肿瘤治疗相关左心室功能障碍管理
  

适应症
用于治疗携带HER2基因突变的非小细胞肺癌患者。


2022年8月11日，美国FDA宣布加速批准Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS8201）的扩展适应证，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且此患者之前接受过全身治疗。

疗效

用于评估疗效的52例患者的中位年龄为58岁（30-78岁），69%为女性；79%是亚裔，12%是白人，10%是其他种族。主要终点是RECIST v1.1标准评估的ORR以及应答持续时间（DOR）。结果显示，经确认的ORR为58%（95%CI:43,71），中位DOR为8.7个月（95%CI: 7.1，不可评估）。

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靶向HER2偶联药物DS-8201

DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。剂型更加优化。目前该药已在国外上市。在各个癌种上也取得了傲人的成绩。

肺癌

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。常见的肺癌基因除了我们熟知EGFR、ALK等驱动基因外，ERBB2(HER2)也是肺癌的一个驱动基因，约占2-5%。HER2虽相对EGFR少见，但我国肺癌患者众多，针对HER2突变新型靶向药的研发能为诸多患者和家庭带来新的福音。

早在2018年WCLC中，已经公布了DS-8201在肺癌的I期研究结果。DS-8201治疗HER2突变非小细胞肺癌可达到72.7%（8/11）的有效率。基于此，II期多中心临床研究DESTINY-Lung01试验开展，研究纳入了HER2过表达及HER2突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者。

此次ASCO公布的是HER2突变患者组的治疗疗效。研究纳入了42例HER2突变的非小细胞肺癌患者，中位治疗线数为2（1-6线）。结果显示，在中位随访8个月的时间后，有效率ORR为61.9%，DCR为90.5%。秒杀了目前肺癌方面的HER2的一众药物。预估的中位PFS是14个月。

DS-8201凭借自身设计的优势，在泛癌种中治疗领域发光发热；随着药物的不断上市，相信会为更多的HER2突变患者带来希望。

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，优赫得，Enhertu）

美国FDA于2019年12月批准第一三共的Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201a）用于治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。

Enhertu（DS-8201a）是一种新一代ADC（抗体偶联）药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）与一种拓扑异构酶1抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951衍生物DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内。

※推荐剂量和方案
Enhertu不可代替曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（TDM-1），或混用。
5.4 mg/kg每次，每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或不可耐受。
请勿静推或静脉快速注射。

第一次滴注不少于90分钟，如果耐受性良好，第二次起滴注不少于30分钟。
滴注时，如果出现输液相关症状，可减慢滴注速率或暂停滴注；如果出现严重输液反应，永久停止Enhertu。

※剂量调整
如果用药延迟或漏用，应尽快给药，不需等待至下一治疗周期。此后调整下次给药时间以保持每3周一次。因不良反应，Enhertu可减量至4.4 mg/kg，最低至3.2 mg/kg。

※给药准备
溶解：每瓶Enhertu使用无菌注射器缓慢注入5mL无菌注射用水，旋动小瓶使之充分溶解，不可摇晃，最终浓度为20mg/mL。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果没有马上使用，最多可在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。
稀释：所需的溶液量从小瓶中吸出后加入100mL 5%的葡萄糖液输液袋中，不可使用0.9% 氯化钠。输液袋轻轻翻转混匀，不可摇晃。输液袋可使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯材质，输液时避光。如果没有马上使用，最多可室温下保存4小时（包括配制和输液时间），在2-8℃冰箱中保存24 小时，不可冰冻。从冰箱中取出后，应先回温至室温再给药。

不良反应

最常见的任何级别不良反应

包括：恶心（76%）、疲乏（54%）、呕吐（40%）、脱发（40%）、贫血（39%）、便秘（34%）、食欲变差（32%）、肌肉骨骼痛（32%）、腹泻（27%）、腹痛（18%）、体重过轻（16%）、出血（16%）、头痛（15%）、上呼吸道感染（14%）、口腔炎（13%）、周围神经病变（13%）、皮疹（13%）、发热（12%）、间质性肺病（12%）、头晕（11%）、呼吸困难（10%）。

最常见的3级或4级不良反应包括：

贫血（10%）、疲乏（9%）、恶心（4.6%）、食欲变差（2.4%）、呕吐（1.6%）、腹泻（1.3%）、间质性肺病（1.3%）、肌肉骨骼痛（1.3%）、便秘（0.8%）、腹痛（0.5%）、头晕（0.5%）、口腔炎（0.3%）、发热（0.3%）、体重过轻（0.3%）、头痛（0.3%）、上呼吸道感染（0.3%）、呼吸困难（0.3%）。

※警告和注意事项

间质性肺病/肺炎（ILD）
Enhertu临床试验中，间质性肺病/肺炎（ILD）的发生概率是9%，其中2.6%是致命性的。中位发生时间为4.1月（范围1.2-8.3月）。
当患者出现咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新的或恶化的呼吸系统症状时，应及时报告。使用CT评估疑似ILD。
对于1级ILD，使用≥0.5 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，暂停Enhertu直至恢复。
对于2级以上ILD，使用≥1 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，永久停止使用Enhertu。

中性白细胞减少
Enhertu临床试验中，16%的乳腺癌患者发生3级或4级的中性白细胞减少，其中粒细胞减少性发热为1.7%。中位发生时间为1.4月（范围0.3-18.2月）。
每次给药前应检测血常规。

左心室功能不全

Enhertu临床试验中，有2例（0.9%）乳腺癌患者发生无症状的左室射血分数下降。
如果患者发生充血性心力衰竭，或左室射血分数小于40%，或左室射血分数相对治疗前绝对值降低或增高20%时，永久停止使用Enhertu。
每次给药前应测量左室射血分数。

使用T-DXd出现左心室功能障碍管理 - [心血管] - 阳光肺科 (yangmdt.com)

胚胎毒性

妊娠期妇女应避免使用Enhertu。使用期间和之后7个月，应使用有效的避孕措施。

※不良反应
DESTINY-Breast01和DS8201 -A- J101临床研究中Enhertu的常见不良反应（所有级别≥10%，3级或4级≥2%）见表1。

其它不良反应有：输液反应2.6%，粒细胞减少性发热1.7%。

※特殊人群
疗效和年龄无关，老年人的不良反应更大（3级以上52% vs 42%）。
对于轻到中度肝肾功能不全的患者，无需调整Enhertu的剂量。
Enhertu不影响心脏的QT间期。

※药代动力学
Enhertu的中位半衰期为5.7天，5.4 mg/kg剂量时，Cmax为122µg/mL，AUC为735µg·day/mL。稳定态（第三个周期）时，蓄积倍数为35%。中央室的估计分布容积为2.77L。Dxd的血浆蛋白结合率约为97%。Enhertu主要通过肝CYP3A代谢。

※药物相互作用
与强CYP3A抑制剂（比如伊曲康唑）共用时，Enhertu的AUC增加11%，Dxd的AUC增加18%，该影响无临床意义。
与强CYP3A诱导剂（比如利托那韦）共用时，Enhertu的AUC降低19%，Dxd的AUC降低22%，该影响无临床意义。

体外研究中，Dxd是OATP1B1, OATP1B3, MATE2 - K, P -gp, MRP1和BCRP的底物，不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A的抑制剂，也不是CYP1A2，CYP2B6和CYP3A的诱导剂。

※临床疗效
DESTINY- Breast01 （NCT03248492）二期单臂临床研究，纳入了184例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。患者的中位年龄55岁，白人55%，亚洲人38%，55%PS0分，44%PS1分，53%激素受体阳性，92%具有内脏病灶，29%骨转移，13%脑转移。
所有的患者接受过曲妥珠单抗和TDM-1，66%还接受过帕妥珠单抗，入组前中位治疗线程5（范围2-17）。
完全缓解率4.3%，部分缓解率56.0%，总有效率60.3%，中位缓解持续时间14.8月。

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201）是一种抗体偶联药物（ADC），药物与抗体比率（DAR）高达7~8。由人源化抗 HER2 单克隆抗体（Trastuzumab）、可裂解四肽基连接剂和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成，该抑制剂可阻止癌细胞复制 DNA，从而导致癌细胞死亡。DESTINY-Lung01研究：是一项II期试验，旨在评估德曲妥珠单抗（6.4mg/kg，每三周一次）后线治疗HER2过表达或突变的NSCLC患者的有效性和安全性。在91名患者中，ORR为55%，绝大多数患者（92%）评估为稳定且瘤体出现不同程度的缩小，无论患者既往是否接受过免疫治疗或是否存在中枢神经系统转移，均观察到了客观响应。中位缓解持续时间为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。安全性方面，42 名患者 (46%) 发生了3级以上不良事件，最常见包括中性粒细胞缺乏19%、贫血10% ；13名患者出现5级不良事件，其中两名被认为与药物相关。23 名(25%) 患者因不良反应而终止治疗， 31名 (34%) 患者需要减量。为进一步探索德曲妥珠单抗的最佳剂量，后续开展了DESTINY-Lung02研究，结果显示，降低德曲妥珠单抗用量（5.4mg/kg，每三周一次）疗效亦不凡，同时具有更佳的安全性和耐受性。

DESTINY-Breast03的3期试验研究结果，这是 首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1） 治疗 HER2阳性晚期乳腺癌 疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。 纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。 值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示， 研究者评估的DS8201的PFS为25.1个月（95%CI，22.1-NE）， 而T-DM1为7.2个月（95% CI，6.8-8.3） （HR，0.27） ；研究组或对照组均未达到中位生存期。 上述数据表明， 与TDM1相比，DS-8201能够降低HER2阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险高达72% ！  


DS-8201确认的客观缓解率为79.7%，而TDM1为34.2%。这表明DS-8201的疗效是TDM1的2.33倍之多！
对DS-8201有反应的反应中，完全缓解达16.1%，部分缓解为63.3%，疾病稳定16.9%， 仅有1.1%的患者出现疾病进展！  

制剂与规格：注射用冻干粉针剂：100mg/瓶

适应证：单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。

合理用药要点：

1.该适应证是基于在中国开展的一项HER2 阳性的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的Ⅱ期单臂临床试验结果给予的附条件批准。该适应证的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品在该人群的临床获益。

2.在接受德曲妥珠单抗治疗前，应有经记录的HER2 阳性结果。HER2 阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或 IHC2+且 ISH+结果。HER2 检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。

3.德曲妥珠单抗的推荐剂量为6.4mg/kg，每3 周一次(每周期 21 天），静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的

毒性。初始给药应为90 分钟静脉输注，若耐受性良好后续

可采用 30分钟输注给药。不得通过静脉推注或快速静脉注射给药。如果患者出现输注相关反应，应减慢德曲妥珠单抗的输注速率或中断给药。出现严重输注相关反应时，应永久停用。

4. 德曲妥珠单抗稀释于 100ml 的 5%葡萄糖溶液，不得使

用氯化钠溶液，不得振摇。包裹输注袋以避光。仅可使用 0.20或 0.22μm 的管内聚醚砜或聚砜滤器静脉输注。如果未立即使用，输注液在室温下最长放置 4 小时或在 2～8℃的冰箱中最长放置 24小时。储存期间需避光，切勿冷冻。

5.在每次使用德曲妥珠单抗前，应预先使用两种或三种药物组合（如地塞米松与 5-HT3 受体拮抗剂和/或NK1 受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

6.使用德曲妥珠单抗治疗期间，应监测患者是否出现间质性肺炎的体征和症状。怀疑发生间质性肺炎的患者应行放 射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊，并参照说 明书调整剂量。德曲妥珠单抗每次开始给药前以及有临床指征时，应监测全血细胞计数，根据中性粒细胞减少症的严重 程度，可能需要参照说明书中断或减少剂量；开始治疗前以 及治疗期间定期（按临床指征）评估 LVEF，LVEF 降低应通 过中断治疗进行管理，如果 LEVF＜40%或相对基数降低＞20%，以及发生有症状的充血性心力衰竭的患者，应永久停药。

7.对于不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止治疗。降低剂量后，不应再增加德曲妥珠单抗剂量。剂量降低方案见表 14。

表 14 德曲妥珠单抗剂量降低方案

剂量降低方案	胃癌
推荐起始剂量	6.4mg/kg

第一次降低剂量	5.4mg/kg
第二次降低剂量	4.4mg/kg
需要进一步降低剂量	终止治疗

尚未确定德曲妥珠单抗在 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。中重度肝功能损伤患者应慎用本品。



【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

制剂与规格：注射用冻干粉针剂：100mg/瓶适应证：

1. 单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性HER2 阳性乳腺癌成人患者。2.单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一

种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发的， 不可切除或转移性HER2 低表达（ IHC1+或 IHC2+/ISH-）乳腺癌成人患者。

合理用药要点：

1.德曲妥珠单抗与曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗为不同药物，使用前应检查标签，防止用药错误。

2. 在接受德曲妥珠单抗治疗前，应有经记录的 HER2 阳性或者 HER2 低表达肿瘤状态。HER2 检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。

3.德曲妥珠单抗的推荐剂量为5.4mg/kg，每3 周一次（每周期 21 天），静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的

毒性。初始给药应为90 分钟静脉输注，若耐受性良好后续

可采用 30分钟输注给药。不得通过静脉推注或快速静脉注射给药。如果患者出现输注相关反应，应减慢德曲妥珠单抗的输注速率或中断给药。出现严重输注相关反应时，应永久停用。

4.德曲妥珠单抗稀释于 100ml 的 5%葡萄糖溶液，不得使用氯化钠溶液，不得振摇。包裹输注袋以避光。仅可使用 0.20或 0.22μm 的管内聚醚砜或聚砜滤器静脉输注。如果未立即使用，输注液在室温下最长放置 4 小时或在 2～8℃的冰箱中最长放置24 小时。储存期间需避光，切勿冷冻。

5.在每次使用德曲妥珠单抗前，应预先使用两种或三种药物组合（如地塞米松和 5-HT3 受体拮抗剂和/或NK1 受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

6.使用德曲妥珠单抗治疗期间，应监测患者是否出现间质性肺炎的体征和症状。怀疑发生间质性肺炎的患者应行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊，并参照说明书调整剂量。德曲妥珠单抗每次开始给药前以及有临床指征时，应监测全血细胞计数，根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要参照说明书中断或减少剂量；开始治疗前以及治疗期间定期（按临床指征）评估 LVEF，LVEF 降低应通过中断治疗进行管理，如果LEVF＜40%或相对基数降低大于 20%，以及发生有症状的充血性心力衰竭的患者，应永久停药。

7.对于不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止治疗。降低剂量后，不应再增加德曲妥珠单抗剂量。

表 29 德曲妥珠单抗剂量降低方案

剂量降低方案	乳腺癌
推荐起始剂量	5.4mg/kg
第一次降低剂量	4.4mg/kg
第二次降低剂量	3.2mg/kg
需要进一步降低剂量	终止治疗

8.尚未确定德曲妥珠单抗在 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。中重度肝功能损伤患者应慎用本品。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）