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荐读：Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade. Nature Reviews Immunology (2019)
2019年刚刚发表的该项关于免疫检查点抑制剂内源性耐药的分子机制，解析了INF通路和抗原呈递通路，以及包括WNT-β-蛋白信号，细胞周期调控通路等其他重要信号通路如何参与免疫检查点抑制剂耐药。并就“解决方案”提出建议。
PD-1/PD-L1不是唯一的负向调控T细胞抗肿瘤效应的免疫检查点，在肿瘤微环境中的其他免疫细胞，比如髓样细胞（myeloid cell）和肿瘤细胞上，也表达其他的检查点（checkpoint) 比如：TIM3,LAG3,TIGIT，et al.这也是免疫2.0的研发热点。
冷肿瘤”表现为，免疫原性低，肿瘤特异性T细胞浸润少，“激活/唤醒”的可能途径包括通过抗肿瘤病毒 或细胞毒药物引起肿瘤细胞的免疫原性死亡，活化抗原呈递细胞（e.g. TLR激动剂和CD40激动剂）等。
这是迄今为自最大规模的在可切除IIIB–IVM1a 黑色素瘤中进行的T-VEC新辅助治疗的临床研究，在研究中未发现新的毒性信号，接受注射后局部病灶中CD8+T细胞的浸润与临床结果相符。T-VEC新辅助治疗较单纯手术改善了 2年RFS率，提高了2年OS 率，并且这种改善并不是由于后续治疗中使用了免疫检查点抑制剂带来的。
IFNγ信号(JAK1,JAK2突变）受损的肿瘤缺少IFNγ信号依赖的PD-L1表达，IFNγ信号缺失等同于抗原递呈机制的确实。通过其他干扰素途径的替代（I类干扰素），比如TLR 激动剂，或者抗肿瘤病毒，抗原肽疫苗，ADAR1（双链RNA特异性腺苷脱氨酶）抑制，可能可以通过旁路途径诱导PD-L1和MHC-I类分子的转录表达。
SD-101是一种具有胞苷-磷酸鸟苷(CpG)基序的合成寡核苷酸，通过TLR9的参与刺激浆细胞样树突状细胞(pDC)。这种刺激导致pDCs释放IFNα和分化成成熟抗原递呈细胞,加强先天和适应性免疫反应。小鼠的临床前研究表明,瘤内注射sd - 101和系统性antiPD-1治疗能够达到 注射部位的肿瘤完全缓解和远隔效应(6)。在一项早期临床研究中,在27个低级非霍奇金淋巴瘤患者,直接注入sd - 101肿瘤结合低剂量辐射不仅激活局部免疫反应,而且诱导系统性(abscopal)效果(7)
我们假设，向周围转移病灶注射SD-101会改变该部位的肿瘤微环境，导致I型IFNs的局部产生，进而刺激细胞毒性t细胞介导的免疫应答。
目前的这些新治疗方法和新的联合策略仍在研发的早期，从IDO和DLL3的失败历程可能给“冒进”的开发策略敲了警钟。
开往春天的地下铁，能否到达远方？谁知道，但我们还要一路前进着，一路哼着歌。
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