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“中国的肺癌研究早已走向了国际。”广东省肺癌研究所所长、中国肿瘤学会前理事长吴一龙在近日举行的粤港澳大湾区创新药研发高峰论坛上说。
在中国，肺癌仍然是发病率和致死率最高的癌症，每年我国新增74万肺癌患者。多年来，广大科研人员从未停止过攻克肺癌难题的脚步，从化疗到靶向治疗再到免疫疗法，患者可以选择的疗法越来越多。
从2005年到2019年，我国共上市肺癌靶向药物9个(见表)。
我国肺癌靶向药物上市情况 （来源：吴一龙 制表：免疫时间）
吴一龙把中国的肺癌研究划分成了三个阶段，分别是2002年-2009年、2009年-2015年、2015年至今；其中，有两个里程碑式的研究。
里程碑1 走向亚洲：IPASS研究“吉非替尼12个月无进展生存率为24.9％，卡铂-紫杉醇为6.7％。作为东亚非吸烟者或前轻度吸烟者肺腺癌的初始治疗方法，吉非替尼优于卡铂-紫杉醇。”
2006年，一项美国的研究结果表明吉非替尼和安慰剂效果是一样的，这使得EGFR-TKI在全球范围都陷入了低潮。根据多年的临床经验，吴一龙发现吉非替尼在亚洲病人身上疗效特别好。于是，吴一龙带领广东省肺癌研究所，联合几个亚洲国家和地区的研究人员，开展了一项针对吉非替尼对亚洲肺癌患者治疗效果的研究，这就是后来成为肺癌EGFR通路临床研究里程碑的IRESSA Pan Asia Study（IPASS）。研究把选择病人的标准设置为不吸烟的腺癌患者，这是第一个泛亚地区的肺癌一线治疗研究。
该项目的第一篇研究成果于2009年发表在《新英格兰医学期刊》上，题目为Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma。这项研究首次证明了人类基因组学可以用来指导临床试验。试验结果显示，吉非替尼12个月无进展生存率为24.9％，卡铂-紫杉醇为6.7％。作为东亚非吸烟者或前轻度吸烟者肺腺癌的初始治疗方法，吉非替尼优于卡铂-紫杉醇。EGFR基因突变在肿瘤中的存在是吉非替尼取得更好结果的强预测因子。目前，临床上把非小细胞肺癌分成两类，一种EGFR突变型，另一种是EGFR野生型，这个颠覆性的认识就是基于该项研究成果。
这项研究迄今为止被引用了超4000次，是全球临床医学研究前万分之一的影响力。在吴一龙看来，2009年也成了中国肺癌研究的关键性的一年。如果说2009年之前，中国的肺癌研究只是在跟随外国研究的步伐，那么IPASS就标志着在肺癌研究领域，中国从一个追随者，转身成为了一个国际研究的重要合作者。
里程碑2 走向全球：AURA3研究“接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后取得进展，且T790M阳性的晚期非小细胞肺癌（包括CNS转移的患者），奥希替尼的疗效显着高于铂类治疗加培美曲塞。”
在2016年第17届肺癌研究大会上首次公布研究结果的AURA3是中国肺癌研究的第二个里程碑事件，标志着中国在肺癌研究的PI越来越多，从合作者逐渐变成一个主导者。
AURA3把NSCLC的精准治疗研究推到了一个新的层面。奥希替尼是第三代EGFR-TKI药物。在IPASS中，已经证明了EGFR-TKI对东亚患者治疗效果显著，但是耐药却成了新的难题。大约有三分之二的患者在接受了EGFR-TKI药物治疗后，由于T790M耐药突变发生病情进展，这使得患者的后续治疗选择变得十分有限。
AURA3在全球18个国家和地区筛选出400余名患者进行研究，证明了对于在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后取得进展，且T790M阳性的晚期非小细胞肺癌（包括CNS转移的患者），奥希替尼的疗效显着高于铂类治疗加培美曲塞。“这完全体现出了全球合作的力量。”吴一龙评价道。
奥希替尼的无进展生存期中位数显着长于铂类治疗加培美曲塞（10.1个月vs. 4.4个月;风险比; 0.30; 95％ CI，0.23-0.41; P <0.001）。奥希替尼（71％; 95％CI，65~76）的客观缓解率明显优于铂类治疗加培美曲塞（31％; 95％CI，24~40）。在144例转移至中枢神经系统（CNS）的患者中，接受奥希替尼治疗的患者的无进展生存期中位数长于接受铂类加培美曲塞治疗的患者（8.5个月vs 4.2个月;风险比，0.32; 95 ％CI，0.21~0.49）。
展望未来之路价格、超适应症使用以及创新
众多肺癌治疗研究解决的是肺癌“有药可用”的问题，但肺癌治疗所面临的问题不止于此。
“做到有药可用之后面临的问题就是，能不能用得起。”吴一龙指出。阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）547元/盒的价格成功中选“4+7”带量采购，降价幅度超过70%，也是第一批带量采购目录中唯一中选的肺癌靶向的原研药。“像易瑞沙这一类药物，在没有谈判之前，（患者）一个月是大概药花费2万块钱，现在就只需要几百块钱，这是不可想象的。”
另一个问题是，如何用好抗肿瘤药物。在很长一段时间里，抗肿瘤药物超适应症使用的情况十分普遍。国家卫健委发布的《关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）的通知》中，对抗肿瘤药物的适应症使用做了严格的管控。
但考虑到我国药物适应症申请审批速度以及80%的征集意见反映临床治疗存在超适应症使用的情况，卫健委最终对超适应症使用做了特殊的规定。当临床需要使用某适应症，而我国还没有通过此适应症审批的，可以在以下前提下超适应症使用：1.在其他国家和地区的说明书上已有该适应症；2.写入国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南；3.写入国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。
最后，对于肺癌的临床试验研究，吴一龙指出了创新的重要性。在吴一龙看来，目前国内试验研究缺乏创新性，许多企业盲目“跟风”，照搬国外的方案，缺乏自主研发的新靶点。创新的匮乏，最终会导致落后，吴一龙说道，“任务是非常艰巨的，我们需要做更多的工作，不能够沾沾自喜，要往前走。”
“本文根据论坛演讲内容整理，未经专家审阅，如有纰漏，请及时指正。
”
参考文献： 1. Mok T S , Wu Y L , Ahn M J , et al. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine,2009,361:947-957
2. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(7):629-640.
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