编译：广东省肺癌研究所 唐文芳，李巍，陈英，钟文昭
随着外科技术的进步和对肿瘤生物学行为的认知深入，对于术前认为是早期肺癌，而手术中偶然发现胸膜播散灶的肺癌患者（s-pM1a，IV期），部分为相对发展缓慢的肿瘤，手术切除肺原发灶已逐渐被认为是一个可行方案[1, 2]，但是对于如何甄别其侵袭性程度，手术范围和术后的治疗方案目前尚无定论。另外，对于早期肺癌患者手术后复发胸膜转移灶的患者（r-pM1a），先予观察随访抑或立即常规治疗，同样是一个富有争议的选择。
我们在既往研究中认为，s-pM1a和r-pM1a是具有共同的惰性生物学行为、但在不同的阶段的相同疾病3，因此在此基础上，我们团队进一步探究wait-and-see（等待观察）在该特殊人群中作为后续初线治疗的可行性以及挖掘其潜在的优势人群。文章研究成果4发表在Annals ofSurgical Oncology,并同时受邀发表评论[5]。
研究方法 回顾性分析广东省人民医院131例伴s-pM1a（n=67）或r-pM1a（n=64）肺腺癌患者。我们比较了三种的术后初线治疗方案：化疗、靶向治疗和wait-and-see策略患者之间的预后差异。同时，通过全外显子测序对10例有快速进展和13例缓慢进展的匹配原发性-胸膜转移灶标本进行检测，寻找该特殊人群预后相关肿瘤标记物。
研究结果 总体上，与化疗组相比，wait-and-see组的无进展生存时间(PFS)明显改善，但与靶向组PFS相似，类似结果在EGFR阳性患者中同样存在。而在EGFR阴性/未知状态的患者中，wait-and-see组的PFS均比其他两组延长。 此外，与初线直接接受化疗或靶向治疗的患者相比，wait-and-see策略后病情进一步进展的患者再接受常规化疗或靶向治疗，无论EGFR突变状态，其总体生存时间更长。 多因素分析结果提示有无淋巴结转移和治疗方案是总体生存的独立预后因素。 我们进一步揭示该人群的基因组特征，寻找潜在的肿瘤预后标记物。发现转移灶肿瘤突变负荷（TMB）、CDKN2A基因缺失、NFE2L2基因扩增和染色体18q缺失等体细胞拷贝数变异（SCNA）、染色体不稳定性评分（CIS）均高于原发灶，提示肿瘤转移过程中在克隆选择压力下不断的突变积累。 生存关联性分析提示伴NFE2L2扩增、高水平染色体不稳定性以及18q缺失的患者预后更差。 随后我们进一步染色体不稳定性和瘤内异质性（ITH）进行归纳分类，发现低瘤内异质性且高度染色体不稳定性的患者更容易病情进展。
讨论与思考 本研究为伴术中意外发现的s-pM1a和r-pM1a肺腺癌的肿瘤生物行为和治疗策略提供了新的见解。对于该特殊人群，无淋巴结转移、无症状且低染色体不稳定指数的肺癌患者，wait-and-see策略可以作为初线治疗的选择之一。在此期间，这些患者需进行密切的随访， 观察病灶的倍增时间和发展趋势，如有病情进展，可根据具体情况更改方案接受常规化疗或靶向治疗。这种整体策略有望在心理调适、生活质量、经济负担和预后方面达到更好的平衡。
本文为回顾性研究，需进一步前瞻性研究和进行深入机制探索。
参考文献 1. Li C, Kuo SW, Hsu HH, et al. Lung adenocarcinoma with intraoperativelydiagnosed pleural seeding: Is main tumor resection beneficial for prognosis? J Thorac Cardiovasc Surg.2018;155:1238-1249.2. Xu Y,Chen N, Wang Z, et al. Should primary tumor be resected for non-small cell lungcancer with malignant pleural disease unexpectedly found during operation?—asystemic review and meta-analysis. JThorac Dis. 2016;8:2843-2852.3. ZhongWZ, Li W, Yang XN, et al. Accidental invisible intrathoracic disseminatedpT4-M1a: a distinct lung cancer with favorable prognosis. J Thorac Dis. 2015;7:1205.4. Chen Y,Tang WF, Lin H, et al. Wait-and-See Treatment Strategy Could be Considered forLung Adenocarcinoma with Special Pleural Dissemination Lesions, and Low GenomicInstability Correlates with Better Survival. Ann Surg Oncol. 2020.5. TangWF, Zhong WZ. ASO Author Reflections: Lung Adenocarcinoma with AccidentalInvisible Pleural Dissemination Lesions: Wait-and-See Strategy for Tumors withIndolent Biologic Characteristics. AnnSurg Oncol. 2020. | 
