MET 14号外显子跳跃突变

基因：MET基因
突变类型：14外显子跳读
检测内容

• c.2888-18_2888-7del
• c.3024_3028+7del  
• V1001_F1007del  
• D1010Y  
• D1010N  
• D1010H  
• c.3028+1G>T  
• c.2888-29_2888-6del
  

诊断意义
1.MET D1010N/H 或其他  14 外显子区剪切位点突变均可引起 MET 第 14 外显子剪切跳读；NCCN 指南推荐克唑替尼用于携 带 MET 第 14 外显子跳读的非小细胞肺癌患者。

发生率
欧美人群变 异比例：2-4%/3-4%（腺癌）
亚洲（东亚/中国） 人群变异比例：~3%/1-2%
MET  14外显子跳读：欧美人群-3%，亚洲人群1-2%。肺肉瘤样癌中，MET 14外显子跳读 的频率尤其高，能够达到22%

相关药物

• 赛沃替尼（Savolitinib，Orpathys，沃瑞沙）
• 卡马替尼(Capmatinib，INC280)
• 特泊替尼（Tepotinib，Tepmetko）
  

• 谷美替尼（SCC244）：c-MET抑制剂：MET ex14跳跃突变
• 伯瑞替尼（Bozitinib，PLB-1001，CBT-101）
  

MET 14号外显子（MET ex14）跳跃突变非小细胞肺癌的诊断和治疗

• IIIB-IV期非小细胞肺癌MET外显子14跳跃阳性的管理
  

检测基因	突变类型	检测内容	靶向药物
MET       MET 基因 14 号外显子跳跃突变携带者可能对克唑替尼、卡博替尼、 Capmatinib 、MGCD265 敏感	14 号外显子跳跃突变	c.2888-18_2888-7del    c.3024_3028+7del    V1001_F1007del    D1010Y    D1010N    D1010H    c.3028+1G>T    c.2888-29_2888-6del	克唑替尼    Capmatinib    卡博替尼    MGCD265

对于MET 14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者，指南一线优先推荐使用卡马替尼，某些情况下可选择克唑替尼。

• 卡马替尼仅在国外获批。
• 替泊替尼通过了日本的审批上市。
• 和记黄埔的国产药物沃利替尼的上市，该药疗效数据很好，似乎不输卡马替尼。
• 克唑替尼虽为国内上市药物但只兼跨MET靶点，疗效有限。
  

MET抑制剂除了在突变外，还在MET扩增上做出了一些成绩。同时基于MET靶点在EGFR/ALK耐药上占据重要地位和比例，EGFR抑制剂+MET抑制剂的联合研究也频获阳性结果。



研究使用基于杂交捕获的全面基因组测序（CGP）方法分析了 1387 名具有 METex14 SA 的 NSCLC 患者，并发现了可能的耐药机制。1387 名 NSCLC 患者中共检测出了 1393 种 METex 14 SA，包括 6 个功能位点，如供体区，受体区，多嘧啶序列，受体和多嘧啶序列，D1010，Y1003 和全外显子缺失。32% 合并 MDM2 扩增，19% 合并 CDK4 扩增。4.8% 合并已知 NSCLC 共驱动基因，包括 KRAS（68%）和 EGFR（14%）突变，这可能代表获得性突变。36 例有配对标本，32 例第二次标本可检出 METex 14 SA。22 例（61%）具有获得性改变，包括 9 例 ≥ 1 种获得性 MET 突变 [D1228X (4), Y1230X (3), Y1003F (1), D1228A/E/H + L1195V (1)] 和 3 例获得性 MET 扩增。其他获得性改变包括 ERBB2 扩增和突变，EGFR ex19 插入，KRAS 扩增，PIK3CA 突变，AKT2 扩增。60495 例 NSCLC 患者中，METex14 SA 存在于 2.3% 的患者。共包含 6 种亚型。获得性耐药机制包括二次 MET 改变，以及 EGFR, ERBB2, KRAS 和 PI3K 的获得性改变。



MET基因变异，功能失调是肿瘤发生的驱动因素之一。MET基因变异主要有：扩增、突变、融合和反式激活等。c-MET与肿瘤

MET与肿瘤

成熟的MET由50kD的β链和140kD的α链组成。细胞外区域由SEMA结构域、PSI结构域和4个IPT结构域组成。细胞内区域包含JM和TK结构域。HGF与MET的结合诱导了MET的聚集和Y1234和Y1235的磷酸化，随后在羧基末端区域Y1349和Y1356磷酸化，适配器分子与之结合并向下游传递信号。
MET在乳腺、结肠、胃、肾、肝、肺、胰腺等原发性上皮癌中过度表达，表达增加的范围为乳腺癌35-65%，胃癌30-70%，胰腺癌25-60%，肝细胞癌25-60%，肾细胞癌15-80%，非小细胞肺癌35-70%。
除了表达量，MET基因变异和药物有效性之间存在密切关系，MET也精准用药的生物标志物。

Met14号外显子跳跃突变



Met通路的变异主要有三种形式：Met扩增、Met点突变和Met融合。大约3%-4%的NSCLC患者携带MET突变，虽然罕见，但这种突变是预后不良的指标，目前仅有克唑替尼获得NCCN指南推荐用以治疗这部分患者。之前GEOMETRY mono-1的II期临床研究在94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，结果显示，所有患者中，双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总缓解率（ORR）分别为72.0%（初治患者）和39.1%（经治患者），PFS分别为9.1m（初治患者）和5.4m（经治患者）。这些初步结果揭示了capmatinib在MET14外显子跳跃突变NSCLC患者中的治疗潜力。



今年，ASCO公布了一款新型MET抑制剂——Tepotinib在携带MET第14号外显子跳跃突变患者中的疗效。这项单臂、II期临床研究计划纳入超过120例患者，首次分析时已入组85例患者，独立委员会评估的ORR为41.5%，中位治疗持续时间达到12.4个月。



思  考



鉴于NSCLC庞大的患者数量，Met外显子14跳跃突变并不少见，继克唑替尼之后，又有新药表现不俗，但是耐药不可避免，有两个现实的问题不容忽视：



1、capmatinib结果提示我们，初治患者的ORR及PFS均优于经治患者，如果其他药物也有相似结果，那么考虑到全程管理的需要，该把哪个药物放在一线使用？



2、针对Met 14（+）不同的TKI耐药机制是什么？

cMET14外显子跳跃突变抑制剂
肺腺癌中 c.MET突变发生率为 3%［29］最常见的变异类型是外显子 14的供体位点剪接突，变，即 MET14外显子跳跃突变。虽然目前可供选择的治疗均为非选择性 c.MET抑制剂，但 2019年 ASCO会议上报告了两个选择性 c.MET抑制剂 Capmatinib和 Tepotinib治疗 c.MET外显子 14跳跃性突变晚期 NSCLC的Ⅱ期研究结果［30.31］。在以高加索人种为主（ 71%~85%）的队列中， Capmatinib治疗二线及以上患者的 ORR为 40.6%（95%CI 28.9%~53.1%），初治患者的 ORR为 67.9%（95%CI 47.6%~84.1%）；而在 VISION研究中［31］，入选的 c.MET外显子 14跳跃性突变既可来自于组织学也可来自于液体活检，在液体活检阳性患者中， Tepotinib二线及以上治疗的 ORR为 45.2%，一线初治的 ORR为 58.8%；在组织学阳性的患者中， Tepotinib二线及以上治疗的 ORR为 45.5%，一线初治的 ORR仅为 44.4%。两个药物任何级别不良事件发生率分别为 84.4%和 81.6%，3~4级不良事件发生率分别为 35.6%和 19.5%，最常见的不良事件均为外周水肿，消化道反应及血肌酐升高。 2019年 9月 FDA相继授予 Capmatinib和 Tepotinib突破性疗法。

MET 基因编码肝细胞生长因子受体，属于酪氨酸激酶。在肺癌、胃癌等组织中呈现扩增和过表达等现象， 是肿瘤驱动突变之一。Monica Kong-Beltran 的研究发现：MET 基因 14 外显子跳读突变会减少 MET 蛋白降解，从而活化下游RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT 等信号通路，促进肿瘤细胞生长与增殖，参与肿瘤发生发展。MET 基因 14 外显子编码的近膜结构域能够参与MET 蛋白的泛素化和降解。MET 基因 14 外显子剪切供体及剪切受体区域的点突变或缺失突变，可能引起 MET 基因表达时剪切异常，从而“跳过”14 外显子编码区域，产生 14 外显子缺失的 MET 蛋白。这样的突变型 MET 蛋白泛素化异常，蛋白降解率减低， 从而增加 MET 的稳定性和引起下游信号的持续激活。目前有临床数据显示，克唑替尼作为 MET/ALK 等ATP 多激酶抑制剂，在MET 扩增／过表达的 NSCLC 患者中有一定疗效。卡博替尼被 FDA 批准用于 MET 扩增等的甲状腺癌或肾癌患者 治疗。2015 年 ASCO 会议上 Paul K Paik 团队的研究结果显示：NSCLC IV 期患者携带 MET 基因 14 外显子跳读突变对克唑替尼或卡博替尼也可产生响应。MET 在肺癌中存在突变和
（或）扩增，其扩增率在肺腺癌中约 4.1%，与年龄、性别、分期、吸烟状况及脑或肝转移无关，是很多肿瘤，包括 NSCLC 的预后不良因素。因此，MET 是肺癌中一种极具前景的新分子靶标，设计基于 MET 特征的临床试验将至关重要。研究显示，约 50%的患者经过 EGFR-TKI 治疗有效后出现的获得性耐药是由
于 EGFR 基因 20 号外显子的 T790M 突变，20%的 EGFR 抑制剂耐药是由于 MET 基因扩增。

MET14外显子跳跃突变导致MET介导的信号通路中关键性分子激活从而介导肿瘤的发生1
NSCLC患者MET14外显子跳跃突变发生率约3-4%，对MET抑制剂有一定敏感性


MET-ex14【流行病学】
中国人群MET 外显子14（MET-ex14）发病率为1.1%（125/11 306）， 其存在情况或可预测无进展生存期（PFS）。老年患者更可能被检出METex14改变（ 中位年龄69.0 岁，P<0.001）。
白种人MET 外显子14（MET-ex14）发病率约2.7%。在METex14突变NSCLC患者组成的队列中，中位年龄为71岁，与METex14扩增患者(60~70岁)队列相比年龄稍大。此外，与MET扩增的患者相比，METex14突变患者更有可能是女性且从未吸烟。

【治疗】
在携带MET-ex14 改变的可评估患者中，克唑替尼对比化疗治疗者有更长的PFS（8.5 个月vs. 4.0 个月，P=0.041），但总生存期（OS：11.3 个月
vs. 12.0 个月，P=0.66）无差异。

在MET 剪接位点变异体之间或同时存在TP53 改变时，PFS 或OS 未见显著差异。

共存MET 扩增可缩短PFS（4.2 个月 vs. 8.5 个月，P=0.029）， 但OS 缩短不显著（7.8 个月 vs. 14.0 个月，P=0.12）。

基线血浆MET-ex14未检出者PFS 有延长的趋势（P=0.097） 但OS 无延长的趋势（P=0.18）。检出新的MET-Y1003C 突变，并证明其对克唑替尼有临床应答。

在97例METex14突变患者中，根据盲法独立审查委员会(BIRC)的评估MET抑制剂capmatinib的疗效如下：
在既往未接受过治疗的METex14突变转移性NSCLC患者（n=28）中，ORR为68%（95%CI: 48-84）；在既往接受过一线或二线治疗的患者（n=69）中，ORR为41%（95%CI: 29-53）；在初治患者中（有19例应答者），中位DOR为12.6个月（95%CI: 5.6-不可评估）；在既往接受过治疗的患者中（有28例应答者），中位DOR为9.7个月（95%CI: 5.6-13.0）。
在MET扩增的患者中，capmatinib的疗效数据如下：
对于既往接受过治疗、MET扩增和基因拷贝数＜10的患者（n=101），capmatinib疗效有限，治疗缓解率为7%-12%；对于MET扩增和基因拷贝数≥10的患者，经治患者（n=41）的总缓解率为29%（95%CI: 19-41）；初治患者（n=68）的总缓解率为40%（95%CI: 16-68）。
该药物的治疗反应迅速，分别有82%和68%的患者在开始使用MET抑制剂治疗后的第一次肿瘤评估时出现了肿瘤缓解。值得注意的是，基线时有14例患者有脑转移，其中12例患者使用capmatinib治疗控制了颅内疾病，共有7例患者获得颅内缓解，4例患者达到完全缓解。
capmatinib在METex14突变晚期NSCLC患者中显示出显著的抗肿瘤活性，尤其是初治患者。在MET扩增型晚期NSCLC患者中，capmatinib治疗基因拷贝数高患者的疗效更好。


【参考文献】
Yang. Lung Cancer. 2020 doi: 10.1016/j.lungcan.2020.08.009Wolf J, Seto T, Han J-Y, et al. Capmatinib in MET exon 14–mutated or MET-amplified non–small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2002787

NSCLC非小细胞肺癌（NSCLC）指南新增MET基因exon14跳跃突变及RET基因融合作为晚期NSCLC的检测推荐，至此，NCCN指南推荐的检测项目增加为：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、PD-L1。其中涉及融合/重排检测的基因有4个：ALK、ROS1、MET、RET。[1]治疗方面，对于携带MET exon14跳跃突变的患者，指南优先推荐Capmatinib（卡马替尼，preferred），某些情况下可以使用克唑替尼；对于RET融合阳性NSCLC患者，指南优先推荐Selpercatinib（LOXO292，preferred），某些情况下可以使用卡博替尼和凡德他尼。

指南更新依据

MET基因14号外显子跳跃突变近期卡马替尼获美国FDA批准用于治疗携带MET exon14跳跃突变的晚期NSCLC患者，这是首个获美国FDA批准用于此变异的靶向药物。
卡马替尼的获批主要依据一项多中心、开放标签、多队列的GEONETRY mono-1研究的结果。研究纳入97例基于RNA水平检测确认携带MET exon14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者，主要评估指标为总体缓解率（ORR），次要指标为缓解持续时间（DOR）。研究结果[2]
无论先前是否接受过治疗，患者均能从卡马替尼治疗中显著获益。1）28例未接受过治疗的患者，ORR为68%，中位DOR为12.6个月；2）69例曾接受过治疗的患者，ORR为41%，中位DOR为9.7个月。



近年来，MET已成为癌症领域的热门研究靶点之一。2020年，MET抑制剂替泊替尼（Tepotinib）、卡马替尼先后在国外获批上市，同时中国国家药监局也已受理沃利替尼（Savolitinib）的上市申请。由此，MET exon14跳跃突变及MET扩增检测的重要性也逐步彰显。

MET14外显子跳跃突变常见于三类病人
肺癌患者的突变基因，除了我们熟悉的EGFR、ALK等，还有MET基因突变，而MET14外显子跳跃突变（MET Exon14+）就是其中的一种类型。MET14外显子跳跃突变成为近年来最受关注的肺癌异常驱动基因之一。研究发现，MET14外显子跳跃突变主要出现在三类癌症病人中。
1、肺腺癌患者
MET14外显子跳跃突变是导致肺癌的原发驱动基因之一，在肺腺癌中的发生率为3%~4%。
2、出现肿瘤耐药的患者
MET基因突变也是导致许多肿瘤药物耐药的原因，由于之前没有针对性的靶向药，MET14外显子跳跃突变的肺癌患者预后情况较差。
3、肺肉瘤样癌
研究发现，MET14外显子跳跃突变是导致原发性肺肉瘤样癌产生的驱动基因，在肺肉瘤样癌中的发生率高达31.8%。


肺癌中的癌王：肺肉瘤样癌
这里要重点介绍一下肺肉瘤样癌（PSC）。肺肉瘤样癌是一类罕见的恶性肿瘤，可以发生在人体的多个器官，比如皮肤、骨骼、甲状腺、乳腺和肺等。当它发生在肺部时，就变成了一种容易被临床医生漏诊或误诊的肺癌。在病理类型上，肺肉瘤样癌属于非小细胞肺癌的一个亚型。
肺肉瘤样癌常见于中年人群，一般男性居多，且重度吸烟患者多见。由于临床上肺肉瘤样癌症患者确诊时多为晚期，又由于肺肉瘤样癌自身的结构多样性和成分多样性，因此肺肉瘤样癌具有高侵袭性、易复发、易转移、预后差等特点。
在治疗上，肺肉瘤样癌对放化疗不敏感，手术仍是目前最有效的治疗手段。但有近一半的患者在手术后会出现复发转移，平均术后复发时间为6.8个月。对于“癌王”的治疗，目前仍面临着很大的挑战。

MET14 外显子剪接位点突变，导致 MET 第 14 外显子在mRNA 水平出现部分或完全跳跃缺失(exon14-skipping)。
（PMID:25079552）在同一期杂志中发表了两篇报道：（1）Paik 等在 178 例 VI 期肺腺癌中发现 8 例MET exon14 缺失
（发生率约 4%），4 例患者接受克唑替尼或卡博替尼，1 获得 1 例 CR 和 3 例获得 PR。 Frampton 等在 38028 例肿瘤中发现了 224 例（发生率约 0.6%），其中发生率较高的癌症依次为肺腺癌（3%），其他肺肿瘤（2.3%），脑胶质瘤
（0.4%）及原发灶不明癌（0.4%）。（PMID:25971939）刘学文等通过高通量测序及针对 MET 基因进行双向测序，在
36 例肺肉瘤样癌中发现了 8 例（发生率约 22%）MET exon14 缺失。同时报道了 1 例肺肉瘤样癌接受克唑替尼治疗肿瘤退缩约 80%。这 8 例MET exon14 突变患者的特征：不存在 EGFR、KRAS、BRAF、ALK 突变（互斥）。其中 1 例合并有
PIK3CA 突变。8 例MET 突变中 7 例的肿瘤组织存在腺泡样腺癌成分。（PMID:26215952）

MET（Mesenchymal epithelial transition factor）即间质上皮细胞转化因子，是一种原癌基因，位于7号染色体长臂，含有21个外显子编码c-MET蛋白是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，c-MET受体与HGF结合后，在酪氨酸激酶结构域的Y1234和Y1235酪氨酸残基上磷酸化，诱导激酶活性。同时C末端Y1349和Y1356磷酸化建立多功能对接位点招募有SRC同源区2（SH2）结构域的信号分子，然后激活这些信号分子导致下游信号激活传导。最终结果是促进细胞转化，细胞侵袭，细胞增殖，细胞周期进展等。MET-TKI结合催化结构域磷酸化位点，抑制Y1230/Y1234/Y1235磷酸化，从而抑制Y1349/Y1356附着点磷酸化，抑制下游信号分子招募。


DOI: 10.13345/j.cjb.170265

MET基因异常类型MET14外显子异常是指MET基因表达过程中，表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列。当发生MET第14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。另外，MET第14外显子跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突变共存，

患者年龄通常≥

70

岁。

。在肺肉瘤样（发生率22%）及肺腺癌（发生率约3%）多见；另外还会出现较少见的MET14点突变，包括Y1003C/F/N/S及D1010H/N/Y。研究表明MET14异常（包括跳跃突变及点突变）是独立的致癌驱动基因。





MET扩增


A、MET原发扩增：
在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时低水平对靶向药的几乎无效，高水平时对靶向药的有效率较高。
B、继发性MET扩增：EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，15%-20%的患者会出现MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC（非小细胞肺癌）患者EGFR-TKI耐药的重要因素！
MET蛋白过表达在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。

MET融合和MET KDD2017 年，Davies 等在JCO Precis Oncol上发表了一篇病例报告，报道了第1例非小细胞肺癌中MET融合鉴定和治疗，并评价了患者肿瘤对克唑替尼治疗的反应。通过基于AMP的二代测序进行融合基因检测，发现之前没有报道过的HLA⁃DRB1⁃MET的融合。该患者对具有抗HGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼表现出显著的反应。这一发现表明，MET融合基因产物可以作为患者肿瘤的致瘤驱动器。

2017年11月，Cho等发表了一篇MET融合阳性肺腺癌患者的首例病例报道。他们对患者标本进行了针对性的二代测序，发现了KIF5B⁃MET融合基因，且该患者对MET 抑制剂克唑替尼的治疗表现出显著和持续的抗肿瘤反应。表明KIF5B⁃MET融合基因在肺腺癌中具有致癌活性。
2018年3月，Clin Cancer Res杂志上发表了一篇关于MET结构改变的文章，研究结果将会对肺癌患者的诊断和常规治疗产生直接影响。他们对肺癌常见驱动基因突变阴性的患者进行基于杂交捕获的二代测序，在2名肺腺癌患者标本上证实了两种融合转录物的表达。包括先前已观察到的KIF5B⁃MET融合和STARD3NL⁃MET新型融合伴侣。还发现1名患者为EML4⁃ALK融合接受Ceritinib治疗后继发性发生MET激酶结构域复制（MET⁃KDD）。他们用MET抑制剂克唑替尼观察这3名诊断为MET结构改变患者的临床反应，并在细胞模型中描述其功能相关性。3名患者均显示对克唑替尼部分反应，有效地抑制了其他激酶中的MET和ALK。这些MET结构改变可能代表肺癌患者的可行性药物靶点。
2018年6月，Wang等在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名（0.04%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET⁃ATXN7L1融合，但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应。
2018 年，Zhu 等在J Thorac Oncol上发表了第1例肺腺癌患者由于EGFR TKI耐药导致的MET⁃UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应，并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排。
MET融合基因类型有SLC1A2-MET，PTPRZ1-MET，KIF5B⁃MET，HLA-DRB1-MET，SPECC1L-MET，CAPZA2-MET，CD47-MET，TES-MET，CAV1-MET，ITGA9-MET，TFEC-MET，CTTNBP2-MET，ANK1-MET，SPECC1L-MET，CAV1-MET和STARD3NL-MET。

2019年AACR首次报道中国人群肺癌中MET KDD数据0.09%（6/6837）。
目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子异常及MET扩增，均可用MET-TKI治疗。





MET篇概要
检测方法
1. 目前以NGS多见
靶向治疗
  非特异性
2. PROFILE1001研究（克唑替尼）：ex14跳跃突变，ORR为32%，PFS为7.3个月；MET高水平扩增，ORR为50%
  特异性
3. GEOMETRY mono-1研究（卡马替尼）：a.MET外显子14跳跃，初治ORR为68%，经治ORR为41%；b.MET高水平扩增，初治ORR为40%，经治ORR为29%。
4. VISION研究（特泊替尼）：不论之前是否接受其他治疗方案，ORR为56%
5. NCT02897479（沃利替尼）：脑转移比例高达31%，ORR依然达48.8%




耐药机制

检测方法免疫组化（抗体型号：SP44），荧光原位杂交（FISH），扩增阻滞突变系统PCR，二代测序（NGS）。

检测方法


MET-TKI分型

靶向治疗MET-TKI分型根据作用机制，针对MET基因突变的TKI（MET-TKI）可分为3种类型（I型、II型和III型，见上图）。I型分为Ia、Ib，区别在于Ib型TKI可以结合的位点较少，不包括甘氨酸残基的G1163位点（类似于ALK的G1202和ROS1的G2032位点），因此特异性较高。II型是多把点TKI，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用，或许可以逆转由Y1230等突变引起的I型MET-TKI耐药。

MET作为一种原癌基因，其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET ex14跳变、MET扩增和MET蛋白过表达，其发生率和临床特征存在一定的差异。

MET ex14跳变是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物。在NSCLC患者中的发生率为0.9%～4.0%，通常发生于老年患者，在肺腺癌患者中的发生率（约3%）高于肺鳞癌患者（1%～2%），在肺肉瘤样癌患者中有更高的发生率（5%～32%）。

MET扩增既是NSCLC的原发驱动基因变异，也可以继发于EGFR-TKI或ALK-TKI治疗耐药后，因此，可作为晚期患者耐药后联合MET靶向治疗的潜在分子标志物。NSCLC中原发MET扩增发生比例为1%～5%。不同代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增比例不尽相同，有数据显示：一、二代EGFR-TKI耐药后MET扩增的比例为5%～22%，三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后MET扩增比例为7%～50%；二、三代ALK-TKI耐药后MET基因扩增的比例约为13%。

NSCLC中MET蛋白过表达的比例为13.7%～63.7%，EGFR-TKI经治的晚期NSCLC患者中MET蛋白过表达的发生率为30.4%～37.0%。MET蛋白过表达在MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益阈值尚需进一步研究。