拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi，LOXO-101）

拉罗替尼 Larotrectinib
制剂与规格：胶囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml：1000mg
适应证：适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。
合理用药要点：
1.在使用拉罗替尼治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带神经营养酪氨酸受体激酶融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的神经营养酪氨酸受体激酶融合基因状态。
2.成人患者推荐剂量为100mg/次，每天两次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。儿童患者的剂量基于体表面积，儿童患者的推荐剂量为100mg/m2，每天两次，最大剂量为100mg/次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，安全性和有效性尚待上市后进一步确证。
4.拉罗替尼常见的不良反应包括：ALT升高、AST升高、呕吐、便秘、疲乏、恶心、贫血、头晕和肌痛。
5.对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。对于3级或4级不良反应，应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用。
6.不良反应的推荐剂量调整：体表面积至少为1.0m2的成人和儿童患者：第1次75mg，每天两次，第2次50mg，每天两次，第3次100mg，每天一次。体表面积小于1.0m2的儿童患者：第1次75mg/m2，每天两次，第2次50mg/m2，每天两次，第3次25mg/m2，每天两次，即使在治疗期间体表面积变得大于1.0m2，也应保持25mg/m2，每天两次。三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用。
7.拉罗替尼可导致的神经系统反应包括头晕、步态障碍和感觉异常。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。需根据这些症状的严重程度和持续性决定暂停用药、降低剂量还是永久停用。
8.拉罗替尼可导致ALT和AST升高主要发生在治疗的前3个月。在首次给药前和治疗前3个月应每月一次监测肝功能（包括ALT和AST评估），然后在治疗期间定期监测，对转氨酶升高的患者进行更频繁检测。根据其严重程度，应停用或永久停用。如停用，应在恢复后调整给药剂量。
9.应避免拉罗替尼与CYP3A4/P-糖蛋白强效或中效诱导剂联合使用。
10.与肝功能正常受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能损伤受试者中观察到拉罗替尼的AUC0-inf分别增至1.3倍、2倍和3.2倍。观察到Cmax略微增加，分别增至1.1倍、1.1倍和1.5倍。与肾功能正常受试者相比，在肾功能损伤受试者中观察到拉罗替尼的Cmax和AUC0-inf分别增至1.25倍和1.46倍。老年患者和幼儿（1个月至＜6岁）暴露的数据有限。

美国上市时间：2018年11月26日
批准单位：美国食品和药物管理局（FDA）药物名称：Vitrakvi（又名Larotrectinib）药物功效：有效对抗由单一罕见基因突变驱动的各种癌症针对群体：患有实体肿瘤的成人和儿童患者制造商：Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研发。



抗癌神药：Vitrakvi
1. Vitrakvi到底多厉害？
不同于以往的靶向抗癌药，Vitrakvi是新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂，同时也是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的广谱肿瘤药，可用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤，这就使得它的治疗范围非常广。

Vitrakvi曾在2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。
在2017年召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Hyman博士公布了Vitrakvi的早期临床数据，数据显示，Vitrakvi在广泛的年龄和肿瘤类型的TRK融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性，成为了2017 ASCO大会上的一匹黑马。
时隔半年，2018年2月新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Vitrakvi同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％。这三项研究包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究。结果显示，无论患者的年龄或肿瘤类型如何，Vitrakvi对TRK融合阳性的癌症患者均具有明显且持久的抗肿瘤活性。



在今年10月份举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上，一项关于Vitrakvi治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人及儿童患者的临床数据显示，总缓解率为80%，部分缓解率为62%、完全缓解率为18%。
2. 何时上市？
中国时间11月27日，抗癌药物Vitrakvi已经在美国正式上市。
Vitrakvi成为了第一个正式批准上市的口服TRK抑制药物，同时也是第一个与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药。

在国内的上市时间目前并未公布。但进口生物制剂通常要经历几个月到几年的审批时间。
3. 适应年龄、人群？
婴儿至老年人均可适用。
2018年2月新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Vitrakvi同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％。
4. 能治疗什么？
目前，可知有效治疗的癌症类型：
肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种癌症
Vitrakvi用于治疗携带NTRK基因融合（(gene fusion)）的成人和儿童，局部晚期或转移性实体瘤患者，并且没有产生已知的抗性突变，是转移性的或手术切除可能导致严重发病率，没有有效替代治疗方案的。
简单来讲这个新药不需要考虑癌症的发生区域，这就意味着不管什么癌种（组织/细胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用Vitrakvi进行治疗。
所以，癌症患者可去做一下基因检测，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，那么就很有可能被该药物治愈！

5. 多药久会见效？
根据FDA公布数据显示，73%的患者反应时间为6个月以上，63%的患者反应时间为9个月以上，39%的患者反应时间为12个月以上。
6. 价格多少，能不能用的起？
昨天，这款新药的价格公布：
成人胶囊批发采购费用：32,800美元（22万人民币），30天用量。儿童口服液配方的费用：起价为每月11,000美元（7.6万人民币），根据患者的表面积计算。
而根据我国“抗癌药零关税”、“进口抗癌药降价”、“抗癌药进医保”等一系列政策，预计国内上市的价格会相应稍便宜一些，如果再能纳入医保，那么个人缴纳费用会进一步大幅降低。
7. 多少人将会获得新生的希望？
目前癌症已经成了人类最大的克星！世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）在12日发布了2018年最新全球癌症统计数据《全球癌症报告》：2018年全球新增了1810万例癌症病例，死亡人数达960万。
与此同时，在《中国恶性肿瘤学科发展报告（2017年）》中显示：中国每天约1万人确诊癌症，每分钟约7人确诊患癌，40岁之后癌症发病率快速提升，80岁时达到高峰，85岁以后，一个人患癌累积风险为35%。
而另一项数据显示，美国总体的5年癌症生存率是66%，而中国总体的癌症生存率是31%，不到美国的一半。
美国FDA局长Scott Gottlieb表示：“抗癌药Vitrakvi正式上市，标志着治疗癌症的疗法，从基于人体起源组织，向基于肿瘤遗传特征转变的重要一步！”

        拜耳公司今天(9月23日)宣布，欧盟委员会已在欧盟(EU)授予肿瘤精准治疗药物larotrectinib的上市许可。该药物适用于治疗局部晚期，远端转移，无法手术切除或手术疗效欠佳的，且无满意替代治疗方案的神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的成人和儿童实体瘤患者。Larotrectinib作为首个口服TRK抑制剂，专门用于治疗具有NTRK基因融合的肿瘤，是欧盟首个批准的不区分肿瘤类型的抗癌药物。Larotrectinib在TRK融合的成人和儿童肿瘤患者中，包括中枢神经系统(CNS)肿瘤中均显示出高效和持久的应答，目前已经在美国、巴西和加拿大获批。

        “凭借首款不区分肿瘤类型治疗药物在欧洲的获批，欧洲医生现在可以在具有NTRK基因融合的肿瘤患者中使用一种肿瘤精准治疗来替代过去针对性较差的治疗方法，NTRK基因融合在不同类型的肿瘤中发生率不同，这种罕见的肿瘤在成人和儿童中都有可能发生。”马德里自治大学肿瘤学教授 Jesus Garcia-Foncillas教授说，“现有TRK融合肿瘤的常用治疗方案，如化疗或免疫治疗，其疗效有限，而且可能还有明显的副作用。larotrectinib对于TRK融合肿瘤患者，无论患者的年龄大小或者肿瘤病灶的位置如何，我们都能看到快速、高效和持久的应答，而且安全性与此前报道一致且易于管理。”

        欧洲药品管理局(EMA)对于larotrectinib的批准是基于102例患者临床试验数据的汇总分析(93例患者来自主要分析人群，另外9例为原发性CNS肿瘤患者)，数据来源包括成人患者的I期临床试验，成人和青少年患者的II期NAVIGATE试验以及儿科I/II期SCOUT试验。主要分析人群(n=93)中的结果显示，客观缓解率(ORR)为72%(95% CI: 62, 81)，包括16%的完全缓解(CR)和55%的部分缓解(PR)。在另一项针对原发性CNS肿瘤患者的分析中，ORR为67%(95% CI: 57, 76)，包括15%的CR和51%的PR。在汇总的主要分析中(n=102)，在数据分析截止时，中位持续缓解时间(mDOR)以及中位无进展生存期(mPFS)均未达到。缓解时间范围从1.6+个月到38.7+个月，75%的患者持续缓解时间为12个月或更长。治疗开始后一年，主要分析人群(n=93)中88%的患者仍存活(95% CI：81，95)。Larotrectinib显示了良好的安全性，大多数不良事件(AEs)为1级或2级，仅3%的患者因治疗相关的AEs而停止治疗。

        TRK融合肿瘤总体上是罕见的，每年在欧洲的患者不超过几千例。它在儿童和成人中都可能发生，不同类型的肿瘤发生的频率不同。TRK融合肿瘤的成因是一个NTRK基因与另一个不相关的基因融合，从而编码产生了异常的TRK蛋白。这些异常的蛋白又叫TRK融合蛋白是肿瘤的驱动因子，具有构象激活的特性可以持续过度激活细胞信号传导通路的下游。无论肿瘤的原发部位如何，这些TRK融合蛋白均能促进患者癌症的扩散和生长。Larotrectinib是一种口服高选择性TRK抑制剂，在29种不同组织学的实体瘤的临床试验中进行了研究，包括肺、甲状腺、黑色素瘤、胃肠道间质瘤、结肠、软组织肉瘤、唾液腺和婴儿纤维肉瘤。在原发性CNS肿瘤以及脑转移瘤中，无论原发灶的病理类型如何，该化合物对全年龄段患者有效。

        Larotrectinib作为首款专为TRK融合肿瘤的成人和儿童患者设计的一种治疗药物，此次在欧盟获批意味着在对抗癌症方面取得了一项重大的进步，因为它是针对肿瘤扩散和生长的驱动因子进行治疗，而非原发灶的部位。” 拜耳处方药事业部执行委员会成员，肿瘤战略业务部门负责人Robert LaCaze先生表示，“癌症治疗目前正在经历一个范例式转变，随着这一肿瘤精准治疗新时代的到来，我们将继续努力提供创新药物，如larotrectinib，来帮助世界各地的患者及医师。”

        只有特定的检测才能鉴定NTRK基因融合或TRK融合蛋白，这些技术包括二代基因测序(NGS)、荧光原位杂交(FISH)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组化(IHC)。IHC是一个有用的筛查工具。然而，IHC可以同时检测到野生型TRK蛋白和TRK融合蛋白的表达;因此，阳性结果需要通过更特异的检测确认，如二代基因测序。患者是否适于接受larotrectinib治疗取决于肿瘤是否存在NTRK基因融合。

原肌球蛋白受体激酶（ tropomyosin receptor kinase，TRK）。

TRK是一类可以结合神经营养素（NT）的跨膜蛋白，主要在神经系统发挥作用。TRK蛋白由NTRK基因编码，其中，NTRK1编码TRKA，NTRK2编码TRKB，NTRK3编码TRKC。在胚胎形成后，TRK蛋白主要表达于神经系统，参与调节疼痛、本体感受、食欲和记忆等功能。

研究表明，一些NTRK与其它基因之间的融合可以使TRK蛋白异常表达并在不依赖NT的情况下激活，导致成人和儿童多种不同类型癌症的发生，包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。总体而言，TRK基因融合至少与1%的各类实体瘤发病相关。而Larotrectinib是一种高度选择性的高效TRK抑制剂，可以有效抑制3个TRK蛋白的活性。

Larotrectinib是首个专门针对TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向药物Larotrectinib，也叫LOXO-101，来自LOXO Oncology。

LOXO-101治疗之后对于每个患者的效果统计，服用该药物的中位起效时间为1.8个月，而在服用药物1年之后，仍然有71%的有效率，而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月（图片来自NEJM）这次的研究共计纳入55名癌症患者，包含了共计17种癌症：包括唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。

总缓解率为75%（95%置信区间[CI]，61~85），研究者判定的总缓解率为80%（95% CI，67~90）。研究进行1年时，71%的患者保持持续缓解，55%的患者保持肿瘤无进展。中位缓解持续时间和无进展生存期尚未达到。中位随访9.4个月时，86%（38/44）的有缓解患者继续接受larotrectinib治疗或接受过旨在治愈肿瘤的手术。

Larotrectinib（LOXO-101）对于TRK基因融合的肿瘤患者效果是相当好的。

这些肿瘤来源不同，但从分子生物学角度来看，都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。

正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。因此，Larotrectinib（LOXO-101）治疗如此多种类的肿瘤，正好提示我们肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达最佳效果。

副作用

靶向药物就是为解决常规化疗药物巨大的副作用而生，因此，Larotrectinib的副作用应该较小。事实也是如此，larotrectinib相对于其他抗癌药物来说，其副作用极小，仅表现为1~2度的副作用，包括增加肝功能检测，中性粒细胞减少，和恶心等，在实验中未发现同其相关的明确的药物3~4级反应。

耐药？

参考资料：

1.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–PositiveCancers in Adults and Children2.Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities — A Paradigm under Construction

25种存在NTRK融合的不同的肿瘤类型，最常见的是：软组织肉瘤（STS [43%]，包括婴儿纤维肉瘤 [18%] 和其他 类型[25%]）、甲状腺（11%）、肺癌（10%）、唾液腺（9%）和结肠直肠（7% ）等。因此，只要基因检测存在有NTRK融合，不管是什么类型的癌症，不论早期还是晚期，不论成人还是儿童，都可以尝试拉罗替尼。

2018年11月，美国FDA批准了VITRAKVI（larotrectinib），用于成人和小儿具有神经营养受体酪激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗。

其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等癌症类型，同时对成人和儿童都可以使用。
研究结果显示：拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%。

（图片摘自拉罗替尼原版说明书）

除了很高的缓解率，拉罗替尼治疗的缓解持续时间也非常出色。在108例确诊的患者中，中位缓解持续时间长达35.2个月，中位无进展生存期达到25.9个月。也就是说，患者能够从拉罗替尼治疗中获益达到近3年。


01拉罗替尼的优势：不限癌种

包括：急性髓性白血病、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、唾液腺来源的乳腺类似物分泌癌、黑色素瘤、肉瘤、分泌性乳腺癌、甲状腺癌等。


02总缓解率高达75%

在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75%，其中22%的患者完全缓解。


03快速持久的响应

这款药物的神奇之处在于，起效非常快，并且一旦有效，带来的缓解往往是出乎意料的。

（图片摘自拉罗替尼原版说明书）

数据显示，平均的起效时间仅为1.84个月，73%的患者响应的持续时间超过6个月。(一个案例报道显示，2岁的梭形细胞肉瘤女孩再接受拉罗替尼治疗后24小时内就出现了快速响应，症状迅速改善。


这就意味着不管什么癌种（组织/细胞/部位），只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都是可以使用的。






●拉罗替尼
●STEP1
商品名：Vitrakvi Capsules and Oral Solution


英文名：larotrectinib


中文名：拉罗替尼


规   格：25mg  100mg   20mg/ml


制造商：德国拜尔制药


靶    点：NTRK
STEP2
适应症：治疗成人和儿童患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。


包括：急性髓性白血病、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、唾液腺来源的乳腺类似物分泌癌、黑色素瘤、肉瘤、分泌性乳腺癌、甲状腺癌等。


临床研究数据

（

图片摘自拉罗替尼原版说明书）

LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效，中位年龄45岁，22%小于18岁，53%男性，67%白人，93%PS评分为0-1，82%晚期，18%局部晚期并不可手术，98%之前接受过手术或放疗或全身治疗，82%之前接受过2种（中位值）全身治疗，35%之前接受过3种以上全身治疗。


50例患者NTRK融合NGS阳性，5例患者NTRK融合FISH阳性。




用法用量
1.口服：
胶囊：用水整片吞服，不要咀嚼或压碎胶囊；
口服液：借助口服注射器吞下，口服液需放在冰箱中（2°C至8°C）保存，首次打开后90天，如未用完则需丢弃，不可再继续服用。
拉罗替尼胶囊和口服液是可以相互交替使用的。


2.成人和儿童体表表面积大于1.0米方的患者推荐剂量：每日口服两次，每次100毫克。


3.儿童体表面积小于1.0米方的患者推荐剂量：每日2次口服100mg/m2。


不良反应


最常见的不良反应是疲劳，恶心，头晕，呕吐，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。
VITRAKVI 可能影响女性的生育能力，也可能影响你怀孕的能力。如果这是您关心的问题，请咨询您的主治医生。这些并不是 VITRAKVI 的所有可能副作用。


注意事项


1.神经毒性:建议患者和护理人员注意神经系统不良反应的风险。建议有神经毒性的病人不要驾驶或操作危险的机器。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。


2.肝毒性:在治疗的第一个月，每2周监测一次包括ALT和AST在内的肝脏测试，然后按临床指示每月监测一次。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。


3.胚胎-胎儿毒性:可引起胎儿损害。建议对胎儿有潜在生殖风险的女性使用有效的镇痛药。




总结

Vitrakvi是第一个与肿瘤类型无关的“不限癌种、广谱”口服靶向抗癌药，专门用于治疗携带NTRK基因融合的各种肿瘤，而不管肿瘤起源于身体的哪个部位。在TRK融合肿瘤儿童和成人患者中，Vitrakvi具有强劲疗效，包括针对原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤和脑转移瘤，均可提供高缓解率和持久缓解，无论患者年龄及肿瘤组织学如何。


Vitrakvi已在全球多个国家获得批准，用于治疗肿瘤中存在NTRK基因融合的晚期或转移性实体瘤儿童和成人患者。


肿瘤治疗领域的突飞猛进是令我们欣喜的，希望随着科学家们的不断努力，终有一天能真正诞生治愈肿瘤的“万能药”！来帮助和减轻因健康带来的疾病，惠及更多有需要的病人。

2022年3月，一项研究分析了拉罗替尼治疗NTRK+患者的两项全球、多中心临床试验中专门针对肺癌患者的临床数据，公布在《JCO Precision Oncology》上，这是首个发表出版的拉罗替尼在NTRK+肺癌患者中的研究数据！


结果显示：截至 2020 年 7 月 20 日，已治疗 20 名 TRK 融合阳性肺癌患者。在 15 名可评估患者中，总缓解率（ ORR ）为 73%；1 名 (7%) 患者完全缓解，10 名 (67%) 患者部分缓解，3 名 (20%) 患者病情稳定，1 名 (7%) 患者病情进展为最佳反应。并且缓解持续时间长达33.9 个月（近3年）；无进展生存期35.4 个月（近三年）；总生存期40.7 个月（超过三年）。
更值得一提的是，在基线脑转移患者中，客观缓解率（ORR ）为 63%，具有强大的入脑活性。

这意味着，Larotrectinib 对携带NTRK基因融合的晚期肺癌患者（包括中枢神经系统转移的患者）具有高度活性，具有快速和持久的反应、延长生存获益和良好的长期安全性。因此，所有的肺癌患者都应进行NTRK融合的常规检测，一旦存在这个“钻石”靶点，就有可能获得长生存之“钥”！
此外，通过对代号为ALKA‑372‑001、STARTRK‑1和STARTRK‐2的数据汇总分析显示，恩曲替尼在非小细胞肺癌中的客观有效率（ORR）高达70%，无进展生存期（PFS）长达14.9个月。（注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在NTRK融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部4006667998咨询是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。）2.患者众多虽然NSCLC 的患者中有 0.2~1% 存在 NTRK 融合，但是基于肺癌患者数量巨大，仍有大量NTRK患者迫切需要新药治疗。目前研究显示，肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。大家如果想检测这个靶点或是已经做了基因检测需要解读报告，可以联系全球肿瘤医生网医学部。

NTRK融合肺癌患者如何接受治疗？目前，口服胶囊形式的Larotrectinib在美国的定价为每月32,800美元（100mg 30天，约合人民币20万左右），每年393600美元（约250多万人民币），在国内的价格为63000元。恩曲替尼（Rozlytrek）在美国的癌症治疗价格每月17050美元，几乎仅为竞争对手Vitrakvi的一半，但每年花费仍需204,560美元。此价格对于患者来说，仍堪称天价。2022年11月初，随着恩曲替尼在全国多地药房正式上架，国内病友们关注的价格也公布了，税后为37000元/盒，规格为200mg×90粒/盒。

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。
TRK融合存在于多种癌症类型中，但在常见癌症中往往不常见，发生率在0.2%至3%之间。但在某些罕见肿瘤中所占比例超过90%，例如唾液腺癌、某种青年型乳腺癌和婴儿型纤维肉瘤中，TRK融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。
2018年2月21日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％。本次公布的数据为larotrectinib同时进行的三项安全性和有效性研究，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。本研究显示Larotrectinib是一种广谱安全的靶向治疗药物。
从2015年3月到2017年2月，55例肿瘤患者参加了3项I期、II期临床试验。患者年龄从4个月到76岁不等，患者（12例儿童，43例成人）患有接受过治疗的局部晚期癌症或转移性实体瘤肿瘤,携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因，包括17种肿瘤:
唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。
这些患者通过检测手段确定携有NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。主要研究终点为总反应率。次要终点包括反应持续时间，无进展生存期和安全性。
这是一项针对的II期多中心开放标记研究。
LOXO-101治疗方案：Larotrectinib 100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。
疗效：迄今为止评估的55例患者，总反应率为75％，总共13％的患者（7名患者）完全缓解，62％（34）的患者部分缓解，13％（7）的患者病情稳定，9％（5）的患者有进行性疾病，4％（2）由于临床恶化提前退出而未被评估。
研究进行1年时，71％的患者持续缓解，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。平均随访9.4个月，86％的患者（44例患者中有38例）正在继续治疗或接受了旨在治愈的手术。
服用该药物的中位起效时间为18个月。而在服用药物1年之后，仍然有71%的有效率，而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月！
Larotrectinib的安全性比较好。治疗中出现的不良事件大多为1度。larotrectinib相关3度或4度不良事件发生率约5％。没有患者因为药物相关的不良事件而停用larotrectinib。
最常见的不良事件是疲劳（30％）、头晕（28％）、恶心（28％）、贫血（11％）、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平增加（7％）、体重增加（7％）和中性粒细胞计数减少（7％）。
结论：无论患者的年龄或肿瘤类型如何，Larotrectinib对TRK融合阳性的癌症患者均具有明显且持久的抗肿瘤活性。
Larotrectinib曾在2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。



原肌球蛋白受体激酶 (tropomyosin receptor kinase, TRK) 信号通路是调节细胞通讯和肿瘤生长的重要信号通路，而NTRK是编码TRK的基因。在罕见情况下，NTRK基因(包括 NTRK1, NTRK2, NTRK3) 会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受正常调控，该信号通路的过度激活因而促进肿瘤的生长。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。

TRK融合存在于多种癌症类型中，但在常见癌症中往往不常见，发生率在0.2%至3%之间。但在某些罕见肿瘤中所占比例超过90%，例如唾液腺癌、某种青年型乳腺癌和婴儿型纤维肉瘤中，TRK融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。
Larotrectinib由Loxo Oncology开发的一种口服TRK抑制剂。Loxo Oncology是一家位于美国斯坦福的生物医药公司，专注于开发用于癌症治疗的小分子靶向药物。
2018年2月21日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％。本次公布的数据为larotrectinib同时进行的三项安全性和有效性研究，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。本研究显示Larotrectinib是一种广谱安全的靶向治疗药物。
从2015年3月到2017年2月，55例肿瘤患者参加了3项I期、II期临床试验。患者年龄从4个月到76岁不等，患者（12例儿童，43例成人）患有接受过治疗的局部晚期癌症或转移性实体瘤肿瘤,携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因，包括17种肿瘤：唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。这些患者通过检测手段确定携有NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。主要研究终点为总反应率。次要终点包括反应持续时间，无进展生存期和安全性。这是一项针对的II期多中心开放标记研究。

图1. Larotrectinib在TRK融合癌症病人中的疗效
LOXO-101治疗方案：Larotrectinib 100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。
疗效：迄今为止评估的55例患者，总反应率为75％，总共13％的患者（7名患者）完全缓解，62％（34）的患者部分缓解，13％（7）的患者病情稳定，9％（5）的患者有进行性疾病，4％（2）由于临床恶化提前退出而未被评估。
研究进行1年时，71％的患者持续缓解，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。平均随访9.4个月，86％的患者（44例患者中有38例）正在继续治疗或接受了旨在治愈的手术。
服用该药物的中位起效时间为18个月。而在服用药物1年之后，仍然有71%的有效率，而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月！
Larotrectinib的安全性比较好。治疗中出现的不良事件大多为1度。larotrectinib相关3度或4度不良事件发生率约5％。没有患者因为药物相关的不良事件而停用larotrectinib。
最常见的不良事件是疲劳（30％）、头晕（28％）、恶心（28％）、贫血（11％）、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平增加（7％）、体重增加（7％）和中性粒细胞计数减少（7％）。
结论：无论患者的年龄或肿瘤类型如何，Larotrectinib对TRK融合阳性的癌症患者均具有明显且持久的抗肿瘤活性。
Larotrectinib曾在2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。
【参考文献】
1. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med. February 22 2018.
2. Bayer Announces that Loxo Oncology, Inc., Initiates Rolling NDA Submission for Larotrectinib for the Treatment of TRK Fusion Cancers
3. Loxo Oncology Announces Details Of Two Larotrectinib Clinical Data Oral Presentations At The 2017 American Society Of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting

Loxo Oncology网站和有关的临床试验 https://www.loxooncology.com/ http://loxooncologytrials.com/loxo-101-trials/ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576431 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02637687

制剂与规格：胶囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml：1000mg

适应证：拉罗替尼胶囊适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变；患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

合理用药要点：

1.成人患者的推荐剂量为100mg/次，每天两次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。儿童患者的剂量基于体表面积，儿童患者的推荐剂量为100mg/m2，每天两次，最大剂量为100mg/次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2.剂量调整：对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。观察到2级毒性反应后，应每隔一到两周对2级ALT和/或AST升高的患者进行一系列实验室评估，直到确定是否需要中断给药或降低剂量。对于3或4级不良反应，应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用。拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整请参见下表。

表16　拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整

剂量调整	体表面积至少为1.0m2的成人和儿童患者	体表面积小于1.0m2的儿童患者
第一次	75mg，每天两次	75mg/m2，每天两次
第二次	50mg，每天两次	50mg/m2，每天两次
第三次	100mg，每天一次	25mg/m2，每天两次a

a儿童患者25mg/m2，每天两次，即使在治疗期间体表面积大于1.0m2，也应保持该剂量。在第三次剂量调整时，最大剂量应为25mg/m2，每天两次。

三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用。

3.对于老年患者，不建议调整剂量。对于中重度（Child-Pugh B级和C级）肝功能损伤患者，本品的起始剂量应减少50%。对于轻度（Child-PughA级）肝功能损伤患者，不建议调整剂量。肾功能损伤患者无需调整剂量。

4.如果需要与CYP3A4强效抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3～5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量。

5.本品最常见的药物不良反应（≥20%）按发生率降序排列依次为ALT升高、AST升高、呕吐、便秘、疲乏、恶心、贫血、头晕和肌痛。大多数不良反应为1级或2级。报告等级最高为4级的不良反应包括中性粒细胞减少症、ALT升高、AST升高、白细胞减少症和碱性磷酸酶升高。报告等级最高为3级的不良反应包括贫血、体重增加、疲乏、头晕、感觉异常、肌无力、恶心、肌痛、步态障碍和呕吐。除贫血外，所有报告为3级的不良反应均在不到5%的患者中发生。

6.在服用拉罗替尼的患者中，报告的神经系统反应包括头晕、步态障碍和感觉异常。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。须根据这些症状的严重程度和持续性决定暂停用药、降低剂量还是永久停用。

7.育龄妇女应在开始本品治疗前接受妊娠试验，建议育龄期女性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内采取高效的避孕方法，建议使用全身作用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法。尚无拉罗替尼在孕妇中使用的数据，向孕妇给予拉罗替尼治疗时，不能排除胎儿受到伤害的可能，最好避免在妊娠期间使用本品。尚不清楚拉罗替尼或其代谢物是否经人乳汁排泄。在本品治疗期间和末次给药后3天内应停止母乳喂养。尚无拉罗替尼对生育能力影响的相关临床数据。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023 年版）

拉罗替尼 Larotrectinib
制剂与规格：胶囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml：1000mg
适应证：适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。
合理用药要点：
1.在使用拉罗替尼治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带神经营养酪氨酸受体激酶融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的神经营养酪氨酸受体激酶融合基因状态。
2.成人患者推荐剂量为100mg/次，每天两次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。儿童患者的剂量基于体表面积，儿童患者的推荐剂量为100mg/m2，每天两次，最大剂量为100mg/次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，安全性和有效性尚待上市后进一步确证。
4.拉罗替尼常见的不良反应包括：ALT升高、AST升高、呕吐、便秘、疲乏、恶心、贫血、头晕和肌痛。
5.对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。对于3级或4级不良反应，应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用。
6.不良反应的推荐剂量调整：体表面积至少为1.0m2的成人和儿童患者：第1次75mg，每天两次，第2次50mg，每天两次，第3次100mg，每天一次。体表面积小于1.0m2的儿童患者：第1次75mg/m2，每天两次，第2次50mg/m2，每天两次，第3次25mg/m2，每天两次，即使在治疗期间体表面积变得大于1.0m2，也应保持25mg/m2，每天两次。三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用。
7.拉罗替尼可导致的神经系统反应包括头晕、步态障碍和感觉异常。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。需根据这些症状的严重程度和持续性决定暂停用药、降低剂量还是永久停用。
8.拉罗替尼可导致ALT和AST升高主要发生在治疗的前3个月。在首次给药前和治疗前3个月应每月一次监测肝功能（包括ALT和AST评估），然后在治疗期间定期监测，对转氨酶升高的患者进行更频繁检测。根据其严重程度，应停用或永久停用。如停用，应在恢复后调整给药剂量。
9.应避免拉罗替尼与CYP3A4/P-糖蛋白强效或中效诱导剂联合使用。
10.与肝功能正常受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能损伤受试者中观察到拉罗替尼的AUC0-inf分别增至1.3倍、2倍和3.2倍。观察到Cmax略微增加，分别增至1.1倍、1.1倍和1.5倍。与肾功能正常受试者相比，在肾功能损伤受试者中观察到拉罗替尼的Cmax和AUC0-inf分别增至1.25倍和1.46倍。老年患者和幼儿（1个月至＜6岁）暴露的数据有限。


【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）

适应症
用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
获批时间

2018年11月27日，FDA加速批准 Bayer 和Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药 Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）上市。2022年4月，NMPA批准拉罗替尼在中国上市。
疗效

发表三项安全性和有效性临床研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％。2018年ESMO年会上公布的最新数据：在55名可以用 RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能够达到80%的客观缓解率（ORR）。

原肌球蛋白受体激酶（ tropomyosin receptor kinase，TRK）。

TRK是一类可以结合神经营养素（NT）的跨膜蛋白，主要在神经系统发挥作用。TRK蛋白由NTRK基因编码，其中，NTRK1编码TRKA，NTRK2编码TRKB，NTRK3编码TRKC。在胚胎形成后，TRK蛋白主要表达于神经系统，参与调节疼痛、本体感受、食欲和记忆等功能。

研究表明，一些NTRK与其它基因之间的融合可以使TRK蛋白异常表达并在不依赖NT的情况下激活，导致成人和儿童多种不同类型癌症的发生，包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。总体而言，TRK基因融合至少与1%的各类实体瘤发病相关。而Larotrectinib是一种高度选择性的高效TRK抑制剂，可以有效抑制3个TRK蛋白的活性。

Larotrectinib是首个专门针对TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向药物Larotrectinib，也叫LOXO-101，来自LOXO Oncology。

LOXO-101治疗之后对于每个患者的效果统计，服用该药物的中位起效时间为1.8个月，而在服用药物1年之后，仍然有71%的有效率，而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月（图片来自NEJM）这次的研究共计纳入55名癌症患者，包含了共计17种癌症：包括唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。

总缓解率为75%（95%置信区间[CI]，61~85），研究者判定的总缓解率为80%（95% CI，67~90）。研究进行1年时，71%的患者保持持续缓解，55%的患者保持肿瘤无进展。中位缓解持续时间和无进展生存期尚未达到。中位随访9.4个月时，86%（38/44）的有缓解患者继续接受larotrectinib治疗或接受过旨在治愈肿瘤的手术。

Larotrectinib（LOXO-101）对于TRK基因融合的肿瘤患者效果是相当好的。

这些肿瘤来源不同，但从分子生物学角度来看，都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。

正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。因此，Larotrectinib（LOXO-101）治疗如此多种类的肿瘤，正好提示我们肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达最佳效果。

副作用

靶向药物就是为解决常规化疗药物巨大的副作用而生，因此，Larotrectinib的副作用应该较小。事实也是如此，larotrectinib相对于其他抗癌药物来说，其副作用极小，仅表现为1~2度的副作用，包括增加肝功能检测，中性粒细胞减少，和恶心等，在实验中未发现同其相关的明确的药物3~4级反应。

耐药？

参考资料：

1.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–PositiveCancers in Adults and Children2.Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities — A Paradigm under Construction

拉罗替尼可治疗成人和儿童肿瘤25种存在NTRK融合的不同的肿瘤类型，最常见的是：软组织肉瘤（STS [43%]，包括婴儿纤维肉瘤 [18%] 和其他 类型[25%]）、甲状腺（11%）、肺癌（10%）、唾液腺（9%）和结肠直肠（7% ）等。因此，只要基因检测存在有NTRK融合，不管是什么类型的癌症，不论早期还是晚期，不论成人还是儿童，都可以尝试拉罗替尼。