文章来源:国际呼吸杂志,2021,41(10):721-728
DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20200712-00597
2020年1月，ERS发布新的成人及儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南[1](指南)，这是继2004年版指南后时隔16年首次更新。修订工作组由多学科专家组成，我国咳嗽领域国际专家赖克方教授受邀为专家组成员。修订采用文献检索GRADE证据评估与专家论述相结合的形式，目的是为参与咳嗽诊治的医务人员(包括基层和专科医师)提供指引。内容涵盖了成人和儿童慢性咳嗽，包括慢性咳嗽的定义、流行病学、疾病负担、病因与发病机制、临床表型、临床评估流程、诊断与治疗、未来展望与研究方向。同时，根据检索结果和医师及患者的问卷调查，形成8个有争议的关键问题，通过系统文献分析给出GRADE分级建议。本文对指南亮点进行解读。
01
定义
慢性咳嗽的时间定义为：成人≥8周、儿童≥4周。
02
流行病学
成人慢性咳嗽的患病率约为10%且存在地区差异，空气污染严重的地区更高。最常见于60岁以上人群，约2/3为女性，推测与咳嗽感觉中枢的性别差异有关。儿童患病率缺乏代表性数据，文献报道为1%～12%。
03
对生活质量的影响
慢性咳嗽对生活质量影响最大的是压力性尿失禁、交谈障碍和抑郁，尤其是女性。用于评估健康相关生活质量的工具有莱彻斯特咳嗽问卷或咳嗽生活质量问卷等，也常用"10分制咳嗽评分"来评价治疗效果。
04
病因与发病机制的新认识
咳嗽是一种迷走神经反射，咳嗽感受器分布广泛，这些刺激经第十颅神经传入中枢。近年有不少关于神经末梢感应受体及离子通道的研究。神经生理学研究发现，大脑皮层也影响咳嗽反射的调节，女性负责咳嗽的躯体感觉皮层面积更大，这可能是女性咳嗽敏感性更高的原因。
目前普遍观点认为多数慢性咳嗽存在咳嗽反射敏感性增高，其发生与中枢和外周均相关。咳嗽高敏的发生机制仍有争议，包括气道2型炎症反应、反流，尤其是非酸反流、食管运动障碍和潜在的中枢神经系统的病理过程等都可能与其发生有关。
05
慢性咳嗽的表型
指南用"哮喘性咳嗽、反流性咳嗽、上气道咳嗽综合征、医源性咳嗽"等来描述慢性咳嗽的表型。
5.1 哮喘性咳嗽/嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis，EB)
针对典型哮喘的抗炎治疗对咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)和EB同样有效，指南主张把典型哮喘、CVA和EB均纳入哮喘性咳嗽。哮喘是临床诊断，嗜酸粒细胞性炎症可用于诊断哮喘性咳嗽和评估疗效。界定气道的嗜酸粒细胞性炎症，最准确的指标是痰嗜酸粒细胞计数，但因其耗时、需要专业人员操作及解读，故很多机构没有常规开展。血嗜酸粒细胞计数简单、易得，但其易受昼夜、季节和激素等多因素影响，也缺乏统一的预测阈值[2]，有研究认为超过300个/μl提示存在气道嗜酸粒细胞性炎症[3]。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)与血嗜酸粒细胞计数及痰嗜酸粒细胞计数之间存在相关性[4-5]，有研究显示通过监测FeNO来调整治疗方案，可以在不影响哮喘控制的情况下，显著降低吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)的维持剂量[6]。但用FeNO来预测ICS对慢性咳嗽的疗效，不同的研究结果不一致，界限值也不统一[7-9]。有分析显示，FeNO对CVA的诊断有较好的预测价值，但对于EB的诊断没有预测价值[10]。因此，FeNO和血嗜酸粒细胞计数对哮喘性咳嗽的诊断价值与界限值还有待进一步验证。
CVA的最初定义是以咳嗽为唯一或主要症状的哮喘患者，使用支气管扩张剂能够改善症状。支气管激发试验有助于CVA的诊断，没有支气管激发试验时，推荐支气管扩张剂试验性治疗[11]。是否需要用支气管激发试验来发现CVA患者，各中心意见不统一。EB存在痰嗜酸粒细胞增高，但没有气道高反应性，ICS治疗可改善此类患者的咳嗽症状和降低痰嗜酸粒细胞计数，提示气道的嗜酸粒细胞性炎症与气道高反应性(支气管激发试验阳性)之间并不是简单的直接对应关系[12]。确定或排除哮喘性咳嗽的目的是为了治疗，因此，根据患者对平喘药物的治疗反应来辅助诊断比采用支气管激发试验更符合临床需求。
5.2 反流性咳嗽
反流、食管运动障碍和误吸在慢性咳嗽中的作用存在争议。本指南弱化了酸性反流的重要性，强调了非酸性气体反流至气道和食管运动功能的异常。由于缺乏可靠的技术来检测这种反流，反流的诊断依赖于病史和经过论证的问卷调查，如赫尔气道反流问卷(the Hull Airway Reflux Questionnaire，HARQ)或反流症状指数。慢性咳嗽患者食管运动障碍的患病率很高，因此咳嗽的原因可能是食管-咽反流，而不是胃食管反流。
5.3 鼻后滴流综合征/上气道咳嗽综合征
指南仍建议用上气道咳嗽综合征来涵盖鼻后滴流综合征、鼻炎和鼻窦炎的相关症状和体征，但其引起慢性咳嗽的机制仍不清楚，可能是触发了高敏性咳嗽，或者本身就是哮喘或气道反流性炎症的一部分。仍建议使用第一代抗组胺药和减充血药治疗。
5.4 医源性咳嗽
大多数服用血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)抑制剂的患者咳嗽反射的敏感性增加，约15%会出现慢性咳嗽。对任何有咳嗽或在服用ACE抑制剂过程中出现咳嗽的患者都不建议再服用ACE抑制剂。血管紧张素Ⅱ拮抗剂不会影响咳嗽反射，双膦酸盐或钙通道拮抗剂可能会加重原有的反流，使得咳嗽加重，前列腺素类滴眼液如拉坦前列腺素，会从泪腺管下流刺激咽部，引起咳嗽。
5.5 慢性难治性咳嗽
慢性难治性咳嗽是指经过了系统详细的检查和治疗后仍有持续咳嗽，过去也称作不明原因咳嗽或无法解释的咳嗽。近年来，通过应用调节神经的药物，如阿片类、加巴喷丁和P2X3受体拮抗剂等试验治疗取得成功，表明神经生理学异常可能是此类咳嗽的基础。
5.6 儿童慢性咳嗽
指南明确提出儿童慢性咳嗽的常见病因和治疗与成人不同，建议使用儿童特定方案进行评估和管理。最常见的病因除了哮喘、感染后咳嗽外，还有气管软化、迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis，PBB)、支气管扩张等。指南采用ERS最近提出的PBB的定义，要满足以下3项标准：(1)慢性持续(时间>4周)湿咳/排痰性咳嗽；(2)不存在提示其他咳痰性疾病的症状或体征；(3)口服合适的抗生素2～4周后咳嗽缓解。PBB有可能发展为支气管扩张。
儿童慢性咳嗽的初步评估包括详细的病史和全面的体格检查，以确定具体原因及潜在疾病。能配合的儿童有必要进行X线胸片和肺功能测定，平素体健的学龄前儿童突发咳嗽需要排除异物吸入。如果没有特定指向，X线胸片和肺功能正常，可以先观察4周。如果持续咳嗽，要区分干咳和湿咳。刺激物、过敏原暴露或感染后咳嗽可能是慢性干咳的原因，如果是湿咳，应尝试痰培养。具体评估流程见图1。
习惯性咳嗽以前被称为心因性咳嗽，是儿童咳嗽的另一常见病因，其核心临床特征是紧张。需要进行广泛的评估后才能诊断，包括需要排除抽搐症和慢性咳嗽的罕见原因。
5.7 其他
本指南也对其他肺部疾病(例如：间质性肺疾病)和烟草、尼古丁与环境因素所致的咳嗽进行了简述。
06
成人咳嗽的临床评估
成人慢性咳嗽的具体评估流程见图2，主要包括以下内容。
6.1 初步评估
指南强调在详细病史和体格检查的基础上，注重肺功能和X线胸片检查，推荐使用测评工具来评估咳嗽的影响，使用调查问卷有助于发现反流和气道高敏性。
6.2 进一步评估
识别慢性咳嗽中可治疗表型的特征，依据详细的病史，进一步查找哮喘/嗜酸粒细胞性支气管炎、反流与食管动力异常和鼻窦炎的特征。
6.2.1 哮喘和嗜酸粒细胞性炎症的评估
典型哮喘的诊断需要有可变的气流受限的证据，例如：呼气峰值流速变异率或支气管舒张试验阳性，但其阴性预测值很低(尤其是肺功能正常者)。多数医院未开展诱导痰检测，支气管激发试验的诊断价值存在争议，FeNO及血嗜酸粒细胞计数作为代替指标还需要系统评估。因此，指南推荐试验性治疗协助哮喘性咳嗽的诊断，成人可以试用口服强的松龙1周，口服给药有禁忌时，可以用ICS。
6.2.2 反流和食管动力异常的评估
指南强调没有消化道症状的情况下，24 h pH监测无助于反流病的评估。但在慢性咳嗽患者中，食管的生理功能异常很常见，吞钡检测的敏感性差，高分辨食管测压法更为准确，而且可以找到大多数患者动力障碍的部位和机制。
6.2.3 上气道的评估
不建议所有患者常规进行喉镜、鼻镜或鼻窦CT检查，尽管这些检查可以发现上气道的病变，但对判断咳嗽的原因，其敏感性和特异性差。
07
治疗
经过评估提示为某种类型的慢性咳嗽或有基础疾病，应首先尝试相应的治疗，反之则建议依次试验性治疗。若对治疗没有反应则应及时停止。试验治疗的时间取决于各种药物的药理学，比如吗啡的治疗反应发生在1周内，ICS可能需要1个月。如果试验性治疗成功则疗程可能会持续几个月，以解决神经元的超敏性，随后停药观察以判断疾病是否已经缓解(试验治疗时间见表1)。
7.1 哮喘治疗药物
关于哮喘的试验治疗和治疗反应评估，指南建议在成年或儿童患者试用ICS 2～4周；成人患者也可试用抗白三烯治疗2～4周；对存在固定气流受限的成年慢性咳嗽患者中建议联合ICS和长效支气管舒张剂试验治疗2～4周(表1问题3)。不建议单独使用支气管舒张剂作为CVA的维持治疗，也没有关于儿童抗白三烯试验治疗的随机对照试验研究数据。
7.2 抗酸药物
指南明显减低了抗酸药物的地位，除非患者有消化道症状或有酸反流的证据，否则不建议常规使用抗酸药物治疗成人慢性咳嗽(表1问题4)。
7.3 促胃肠动力药物
指南对常规的胃肠动力药没有推荐意见，原因是缺乏随机对照试验研究证据。指南将大环内酯类药物归入此类药物论述，推荐在其他治疗无效的慢性支气管炎咳嗽患者中，可以在考虑使用1个月的大环内酯类药物试验治疗(表1问题5)，但需要考虑当地的抗菌药物管理规定。
7.4 神经调节药物
指南明显提升了神经调节药物的地位，对慢性难治性咳嗽的成年患者，建议使用小剂量吗啡、加巴喷丁或普瑞巴林试验性治疗(表1问题6)，但不应用于儿童。
7.5 非药物咳嗽控制疗法
指南明确了非药物咳嗽控制治疗的地位，建议对慢性咳嗽的成年患者进行咳嗽控制疗法的试验治疗(表1问题7)，包括催眠、暗示或联合安慰治疗，咨询或转给心理学家和/或精神病学家。
7.6 抗生素治疗
儿童湿咳由于对PBB的认识提高，指南建议对X线胸片正常、肺功能正常、没有禁忌的慢性湿咳儿童用抗生素试验性治疗(表1问题8)。
08
未来咳嗽药物的研发方向
近十年关于咳嗽的基础研究显示神经元过敏反应是咳嗽高敏综合征的基础。使用辣椒素等激动剂进行脱敏是有希望的治疗方法。功能性MRI技术使人们认识到慢性咳嗽中枢调控的复杂性，针对外周传入迷走神经的药物是未来最具希望的治疗慢性咳嗽的药物。在刺激感受器(nociceptors)方面已经做了大量的研究，尽管不少在动物模型上有效的制剂在临床试验中无效，但P物质的拮抗剂在2期临床中显示可以改善慢性咳嗽。细胞损伤释放的ATP可以通过P2X3受体刺激传入神经的感受器引起咳嗽，首个P2X3受体拮抗剂(gefapixant)已经在数百人的临床研究中显示疗效。还有不少此类药物正在研发中。
09
研究的不足和未来研究的建议
对于咳嗽的自然病程及规律仍然缺乏系统的研究。对于慢性咳嗽的临床评估，包括生活质量的评估，全自动咳嗽记录、实时监测技术等都需要进一步研究，也需要寻找有效的生物标志物，用于指导临床治疗决策及预测对某种治疗的反应。
10
小结
2020 ERS指南纳入了近年关于慢性咳嗽的最新进展，基于对咳嗽高敏性的认识较大程度改变了诊治策略，对咳嗽的临床评估充分考虑到研究证据、方法的可及性和易行性，分别建立了针对成人和儿童不同的评估和治疗流程。指南明显下调了支气管激发试验和诱导痰的临床地位，把采取不同的试验性治疗及评估治疗反应作为重要的诊治策略。治疗药物方面下调了抗酸药而提高了神经调节剂的地位。对儿童湿咳，考虑迁延性细菌性支气管炎时，推荐试用抗菌药物。对临床慢性咳嗽诊治中的关键问题给出了具有较好操作性的建议。
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