恩沙替尼（Ensartinib）

【时   间】d1-
【药   物】恩沙替尼（Ensartinib）
【剂   量】推荐剂量为每天一次，每次 225mg，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。如果漏服 1 次，且距下次服药时间间隔 12 小时以上，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。
【溶   剂】
【时   长】
【途   径】口服
【用药前】
【用药后】
【注   意】
【重   复】继续服药
【周期数】直至疾病进展或不可接受毒性
【适应证】用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。
【制剂与规格】硬胶囊剂：25mg、100mg
【合理用药要点】
1.        用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的 ALK 阳性。
2.        推荐剂量为每天一次，每次 225mg，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。如果漏服 1 次，且距下次服药时间间隔 12 小时以上，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。
3.        若本品应用中出现 3～4 级不良反应，需要调整剂量可参考如下原则：本品起始剂量为 225mg，每天一次；首次减量调整为 200mg，每天一次；若仍不能耐受，再一次减量调整为 150mg，每天一次；150mg 每天一次仍无法耐受，应停用本品。
4.        用药期间主要不良反应为一过性药疹，主要表现为1～2 级皮疹和瘙痒症，患者发生皮疹中位持续时间为 21.5 天。除皮疹外常见不良反应为 1～2 级 ALT/AST 升高，以及 1～ 2 级胃肠道不适。
5.        避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用。

【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021 年版）

通用名：盐酸恩沙替尼胶囊
英文名：Ensartinib
商品名：贝美纳

制剂与规格：胶囊剂：25mg、100mg

适应证：适用于ALK 阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗。

合理用药要点：

1. 用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到的ALK 阳性。

2. 推荐剂量为 225mg/次，每天一次，每天在同一时间口服，空腹或与食物同服。

3.若本品应用中出现 3～4 级不良反应，需要调整剂量可参考如下原则：本品起始剂量为 225mg/次，每天一次；首次减量调整为 200mg/次，每天一次；若仍不能耐受，再一次减量调整为 150mg/次，每天一次；150mg/次，每天一次，仍无法耐受，应停用本品。

4. 用药期间主要不良反应为一过性药疹，主要表现为1～2 级皮疹和瘙痒症，患者发生皮疹中位持续时间为 21.5天。除皮疹外常见不良反应为 1～2 级ALT/AST升高，以及 1～ 2 级胃肠道不适。

避免与CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂，以及P-gp 抑制剂或诱导剂联合使用。



资料来源：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

恩沙替尼（中国贝达药业）：适用于 MET 扩增阳性或 MET 突变阳性 NSCLC，医保后 2380 元每盒（100mg14 粒）。

在细胞株水平，不同ALK抑制剂对于ALK融合原型激酶和伴有不同位点突变ALK激酶的抑制作用各不相同(图2)。有研究显示，在Ba/F3肺癌细胞株中，恩沙替尼对特定ALK二次突变仍具有抑制作用，特别是针对I1171、F1174、V1180L和C1156Y耐药突变，这些基因突变为塞瑞替尼或阿来替尼治疗后的耐药机制之一。因此，对于既往接受塞瑞替尼或阿来替尼治疗的患者，如果耐药时的基因检测出现以上位点突变，恩沙替尼可作为一种克服耐药的治疗选择。G1269A、E1210K和G1202R是恩沙替尼潜在的主要耐药位点，其中最主要的耐药位点G1269A是其他第二代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-tyrosine kinase inhibitor, ALK-TKI)的敏感位点。因此，一线接受恩沙替尼治疗的患者耐药后如出现G1269A突变，序贯其他第二代ALK-TKI(如塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼)治疗可为患者带来更长的生存获益。由于不同ALK-TKI对于携带不同突变位点ALK激酶的抑制作用存在差异(图2)，在ALK患者的全程管理中，一种ALK-TKI耐药后再次行基因检测，其检测结果可以更好地指导患者的精准治疗，规划患者的全程管理，使患者获得更好的生存获益。

恩沙替尼中国Ⅱ期和全球Ⅲ期临床数据

(一)恩沙替尼治疗ALK阳性克唑替尼经治的NSCLC患者

研究者在中国开展了一项恩沙替尼单臂、多中心Ⅱ期临床研究，该研究纳入160例ALK阳性克唑替尼经治(无论既往是否接受过化疗)的NSCLC患者，按照225 mg 1次/d的剂量服用恩沙替尼，观察患者的疗效与安全性，主要研究终点是独立委员会(independent review committee, IRC)根据实体瘤疗效评价标准1.1评估的ORR。

1．总体疗效：

口服恩沙替尼225 mg，1次/d，能够带给患者优异获益。该研究全分析集(full analysis set, FAS)包括156例患者，IRC评估数据显示，FAS患者的ORR为52%(95%CI：43%~60%)，疾病控制率(disease control rate, DCR)为93%(95%CI：88%~97%)，中位PFS为11.2个月(95%CI：7.6~11.9个月)，中位缓解持续时间为10.4个月(95%CI：7.6~12.5个月)。

2．安全性：

在入组的160例患者中，有145例(91%)患者发生过至少1次TRAE。恩沙替尼最常见的TRAE是皮疹(89例，56%)、ALT升高(74例，46%)、AST升高(65例，41%)、肌酐升高(30例，19%)、便秘(29例，18%)、瘙痒(28例，18%)和面部水肿(25例，16%)；36例(23%)患者发生3级TRAE，未发生4级TRAE。41例(26%)患者发生严重不良反应，包括12例(8%)治疗相关严重不良反应；19例(12%)患者降低恩沙替尼的剂量服用，24例(15%)患者中断了恩沙替尼的治疗，8例(5%)患者因不可耐受的不良反应而停止使用恩沙替尼，4例(3%)患者因恩沙替尼相关的不良反应(肝功能异常2例、脓疱疹1例和胸腔积液1例)而停用恩沙替尼。研究中有4例(3%)患者发生5级不良反应，但均与研究治疗无关，无间质性肺病或QTc间期延长的报道。

3．克唑替尼经治且脑转移患者从恩沙替尼的治疗中获益显著：

FAS中有97例(62%)患者基线伴有脑转移，其中40例患者脑部病灶可测量。恩沙替尼能够显著控制颅内病灶，IRC评估的颅内ORR为70%(95%CI：53%~83%)，颅内DCR为98% (95%CI：87%~100%)，中位缓解持续时间为8.6 (95%CI：6.4~未达到)，脑转移患者发生首次应答的中位时间为1.3个月(95%CI：1.2~1.4)。

恩沙替尼治疗ALK阳性克唑替尼经治的NSCLC患者，在总体疗效和伴有脑转移患者的疗效方面与其他第二代ALK-TKI相似，甚至数值上更优(表4)。恩沙替尼治疗引起的不良反应与早期的临床研究结果一致，主要不良反应为皮疹，但以1~2级为主，总体≥3级不良反应、因不良反应导致的剂量中断和停药比例和其他第二代ALK-TKI比较发生率更低，整体耐受性较好(表5)。因此，推荐恩沙替尼作为ALK阳性克唑替尼经治NSCLC患者的治疗新选择。


(二)恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者

一项国际多中心、随机、开放标签以克唑替尼为对照的临床研究(eXalt3)显示，与克唑替尼比较，恩沙替尼一线治疗ALK阳性未经TKI治疗NSCLC患者的中位PFS明显延长。截至2020年12月8日，设盲的独立疗效评审委员会(blinded independ review committee，BIRC)评估意向治疗分析(intention to treat analysis, ITT)人群恩沙替尼组患者的中位PFS为31.3个月，克唑替尼组为12.7个月(HR＝0.50，P<0.0001)，BIRC评估修正后意向治疗分析(modified-intention to treat analysis, mITT)人群恩沙替尼组与克唑替尼组的中位PFS分别为未达到和12.7个月(HR＝0.45，P<0.0001)，第36个月时恩沙替尼组的PFS率仍高达50.5%，克唑替尼组为16.6%；研究者评估mITT人群恩沙替尼组与克唑替尼组的中位PFS分别为33.2和12.9个月(HR＝0.45，P<0.0001)。

1．脑转移病灶控制：

约有20%~30%的ALK阳性NSCLC患者在确诊时就已出现脑转移。既往研究显示，第一代ALK-TKI克唑替尼入脑能力较差，对脑部病灶的控制能力有限，第二代TKI恩沙替尼与克唑替尼比较，具有更优的穿透血脑屏障能力，在eXalt3研究中显示了优异的控制脑部病灶疗效。截至2020年7月1日，与克唑替尼比较，恩沙替尼能够提高3倍颅内ORR(分别为64%和21%)，同时能够延长脑转移患者的中位PFS(分别为11.8和7.5个月，HR＝0.55，P＝0.048)。

2．延迟脑转移：

脑转移影响患者日常生活且患者预后较差。eXalt3研究显示，截至2020年7月1日，对于基线无脑转移的患者，与克唑替尼比较，恩沙替尼能够显著延缓脑转移。治疗第12个月时，恩沙替尼组与克唑替尼组患者脑转移的发生率分别为4.2%和23.9%(HR＝0.31，P＝0.0011)，两组患者的中位PFS分别为未达到和16.6个月(HR＝0.46，P＝0.003)，治疗第36个月时两组患者的PFS率分别为61%和25%。

安全性：

研究结果显示，最常(≥10%)发生的TRAE是皮疹(67.8%，97/143)、ALT升高(48.3%，69/143)、AST升高(37.8%，54/143)、瘙痒(26.6%，38/143)、恶心(22.4%，32/143)、便秘(20.3%，29/143)、水肿(21.0%，30/143)、贫血(14.0%，20/143)、呕吐(11.9%，17/143)、血碱性磷酸酶升高(13.3%，19/143)、血肌酐升高(14.0%，20/143)、γ-谷氨酰转移酶升高(13.3%，19/143)、食欲下降(11.2%，16/143)，其中大部分为≤2级不良反应。以上结果表明，恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者在总体疗效和伴有脑转移患者的疗效方面与其他第二代ALK-TKI相当，耐受性有所差异(表6、表7)。ALK-TKI的不良反应谱特征各不相同，恩沙替尼最常见的不良反应为皮肤相关不良反应，与既往研究结果一致。另外，恩沙替尼基于eXalt 3的研究结果于2022年3月16日被NMPA批准单药用于ALK阳性局部晚期转移性NSCLC患者的治疗。

恩沙替尼治疗相关不良反应

恩沙替尼的安全性数据来自5项恩沙替尼临床研究的安全性汇总，共506例晚期NSCLC患者接受恩沙替尼治疗，其中460例患者的药物剂量为225 mg(1次/d)，治疗过程中需要特别关注的不良反应主要为皮肤相关不良反应、转氨酶升高、胃肠道不良反应等。

1．皮肤相关不良反应管理：

关于恩沙替尼引起皮疹等皮肤不良反应的相关机制尚未明确。有研究显示，ALK在正常皮肤表皮中表达，且ALK-TKI在体外可抑制正常人表皮角质形成细胞的生长。啮齿类动物研究表明，单次给药12 h后，皮肤中恩沙替尼的浓度比血浆中的浓度高9.0倍，而阿来替尼在皮肤中的含量比血浆高5.7倍。恩沙替尼更容易出现皮疹，可能与此相关。

225 mg剂量组患者中有74.35%的患者发生了包括皮疹、瘙痒等至少1项在内的皮肤不良反应，但3级不良反应仅占13.04%，未出现4级不良反应，大多数皮肤相关不良反应为1~2级，患者耐受性较好，病程通常为自限性，给予相应对症治疗后皮肤相关不良反应会逐渐消退。皮肤不良反应的中位发生时间为9 d，中位持续时间为21.5 d。皮疹类型主要为斑丘疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹，好发部位为颜面部、躯干和四肢，可伴有皮肤剥脱、瘙痒、水肿、发热等情况出现。恩沙替尼皮肤不良反应分级管理原则见表8。临床处理不良反应按照分级原则进行，美国国立卫生研究院癌症研究所制定的常见不良反应术语评定标准(Common Terminology Criteria Adverse Events, CTCAE)5.0对不良反应的术语和严重程度进行了分级，然而使用CTCAE分级不良反应存在一定的局限性，有时会低估或高估不良反应出现的概率和严重程度。参照《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2021)》将不良反应分为：1级(轻度不良反应)、2级(中度不良反应)、3级(重度不良反应)、4级(危及生命的不良反应)和5级(与不良反应相关的死亡)，基本对应于CTCAE 5.0的不良反应分级。



2．肝不良反应管理：

接受恩沙替尼治疗患者可发生药物诱导的肝不良反应。有研究显示，接受恩沙替尼治疗的506例患者中，分别有35.65%和30.22%的患者发生ALT和AST升高，其中3~4级发生率分别为2.6%和1.5%；7.6%的患者发生γ-谷氨酰转移酶升高，高胆红素血症的发生率为6.5%，其中3~4级发生率为1.5%；肝相关不良反应中位发生时间为37 d。肝不良反应的诊疗分级可参考CTCAE 5.0标准。

患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST和总胆红素检测)，之后根据临床情况每1~3个月定期检测。已出现转氨酶升高的患者应根据临床指征密切监测肝功能，并给予稳定肝细胞膜及促进肝细胞代谢的药物，常用的有还原型谷胱甘肽、异甘草酸二钠、多烯磷脂酰胆碱胶囊、双环醇片等药物。(1) 1~2级肝功能异常：无需进行剂量调整，建议密切监测肝功指标。(2) 3级肝功能异常：基于药物不良反应的严重程度，按剂量调整原则(表9)暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用恩沙替尼或永久终止恩沙替尼。



3．消化道不良反应管理：

恩沙替尼虽然属于低致吐风险药物，接受恩沙替尼治疗的患者仍可能会发生恶心、呕吐和腹痛腹泻等消化道不良反应，中位发生时间为7 d。225 mg剂量组患者中，197例(42.8%)发生了消化道不良反应，绝大部分消化道不良反应为1~2级，包括恶心(83例，18.0%)、呕吐(62例，13.5%)、腹痛腹胀(24例，5.2%)和腹泻(19例，4.1%)等。建议所有患者药物服用方式为随餐服用，可以降低胃肠道不良反应的发生。消化道不良反应干预建议见表10。



4．其他不良反应管理：

其他不良反应包括心脏不良反应、呼吸系统不良反应、肾不良反应，具体发生情况见表11。如发生3级及以上不良反应，暂停恩沙替尼治疗，如4周内未缓解至≤1级不良反应，则永久停用恩沙替尼；如4周内缓解至≤1级不良反应，首次发生以200 mg恢复使用恩沙替尼，再次发生以150 mg恢复使用恩沙替尼，如对150 mg仍不耐受(出现≥3级不良反应)，则建议永久停用恩沙替尼。如发生危及生命的、需要紧急治疗的不良反应，永久停用恩沙替尼。