新辅助靶向联合化疗后机器人辅助手术

彭丽珊，林俊涛，江本元，钟文昭

摘要. IIIB 期表皮生长因子受体（EGFR）第 19 号外显子突变患者经过新辅助靶向联合化疗后，肿瘤大小明显缩小，影像学达到部分缓解，行达芬奇机器人辅助手术，术程顺利，术后病理回报主病灶残留肿瘤细胞 15%，纵隔淋巴结见癌残留。虽暂无长期生存数据，但靶向联合化疗为 III 期携带 EGFR 突变的新辅助治疗提供了可行的方案，且新辅助后达芬奇机器人辅助下手术是一种安全又微创的选择。

关键词. 肺癌；新辅助；EGFR；达芬奇机器人

前言. 可切除 Ⅲ 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受单纯手术切除后复发转移率高，新辅助治疗可改善患者预后。新辅助治疗后的组织改变可增加手术难度，而机器人手术是一种更为精准的微创手术方式，在新辅助治疗患者中具有良好的应用前景。本文分享 1 例新辅助靶向联合化疗后行肺癌根治术机器人手术的案例，体现了新辅助靶向治疗和机器人手术为肺癌患者带来的获益。

临床资料
. 患者，男，32 岁，无吸烟史，体力状况（PS）= 0 分，因体检发现癌胚抗原（CEA）异常增高入院。


. PET-CT 检查提示：左上肺尖后段支气管分叉处存在一 17 × 18 mm 结节，最大标准摄取值（SUVmax）12.4；左上肺尖后段胸膜下存在一直径 12 mm 实性结节，SUVmax 4.3；多发纵隔淋巴结肿大。


. 肺肿物穿刺，病理诊断为：浸润性腺癌，Ki-67（30%+）；PD-L1 60%。基因检测提示：表皮生长因子受体（EGFR）基因第 19 外显子缺失突变（19 del）。临床诊断：左上肺浸润性腺癌 cT3N2M0 ⅢB 期，EGFR 突变。


. 患者行奥希替尼治疗 3 月，同期行 2 周期培美曲塞+卡铂化疗。治疗后出现 2度甲沟炎和皮疹，对症处理后有所改善。


. 治疗 3 个月后复查 PET-CT 提示左肺尖后段胸膜下 8 × 5 mm 结节，较前缩小，代谢降低，左上肺尖后段支气管分叉处见斑片影，纵隔淋巴结较前缩小。疗效评估为部分缓解（PR）（图 1）。术前三维重建明确左上肺动静脉及支气管走形（图2）。

. 图 1 新辅助治疗前后PET-CT

. 图2 术前三维重建

. 行机器人辅助胸腔镜左上肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术。术中可见组织呈治疗后改变，其中A1+2ab与A3间粘连致密难以分离，调整视野，打开前纵隔胸膜，肺静脉直接过钉角度欠佳，电钩切断左上肺支气管，分别切割左上肺舌段支和固有支，同时阻断A1+2ab及A3动脉，缝合支气管残端。术中支气管切缘未见癌。

. 图3 达芬奇机器人新辅助术中

. 术后病理示：左上肺尖后段胸膜下浸润性腺癌，尖后段病灶肿瘤细胞占15%，胸膜下病灶未见肿瘤残留，左上肺尖后段支气管旁淋巴结未见癌残留，主肺动脉窗淋巴结可见癌残留。术后诊断：左上肺浸润性腺癌 ypT1aN2M0 ⅢA 期。患者术后恢复良好，术后第 5 天出院。
Medical Science病例讨论


. 【肺癌靶向新辅助治疗发展进程】


. 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一。其中，Ⅲ 期 NSCLC 为一组异质性疾病，预后较差，治疗极具挑战性[1]。新辅助治疗模式的推广以及靶向治疗和免疫治疗的应用，使得更多局部晚期患者获得手术根治机会，进一步改善了患者预后。



. 尽管传统上早期及局部晚期 NSCLC 的治疗推荐不依赖于驱动基因，但是随着对肿瘤分子生物学的理解和临床证据的涌现，早中期 NSCLC 治疗中纳入靶向治疗成为近年来的最大进展之一。ADAURA[2]等研究显示奥希替尼辅助治疗可显著改善 ⅠB-ⅢA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者的无病生存期（DFS）。之后，分子标志物驱动治疗开始逐渐扩展至新辅助治疗阶段。


. Neos 研究[3]为奥希替尼用于 Ⅱ-ⅢB 期 NSCLC 患者新辅助治疗的单臂研究，欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的初步结果显示奥希替尼客观反应率（ORR）为 71.1%，主要病理缓解（MPR）率为 11%，R0 切除率达到 94%，但尚缺乏长期生存数据。
. CTONG 1103研究对比了 EGFR 突变 ⅢA-N2 NSCLC 患者中厄洛替尼和化疗新辅助治疗的疗效。结果显示厄洛替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著优于化疗组（21.5 个月 VS 11.4 个月，P < 0.001)，但两组总生存（OS）未见显著差异[4]。


. 正在开展的 Ⅲ 期 NeoADAURA 试验[5]旨在对比奥希替尼联合化疗、奥希替尼单药和化疗新辅助治疗疗效，目前试验正在招募中。


. 本案例中患者采用奥希替尼联合化疗新辅助治疗方案，患者未出现 3 级及以上不良反应，经过对症治疗后不良事件得以缓解，治疗方案耐受性良好，反映方案安全可行。疗效评估达到 PR，初步证实方案在降期及可手术中的作用。但是还需要进一步随访生存数据以证实方案的长期获益情况。


. 【达芬奇机器人手术在新辅助治疗后显优势】


. 新辅助治疗后可能出现胸腔粘连、组织水肿、肺门纤维化等，增加手术难度，进而增加术中术后并发症发生的可能性。达芬奇手术机器人的问世在一定程度上降低了手术难度。


. 达芬奇机器人有多个手术操作臂，即使在狭小切口下也可以灵活完成刁钻角度的手术操作。其配备的高倍数成像系统可以更清晰地呈现胸腔内情况，使主刀医师更好辨别术中解剖结构，提升手术精准度。

. 一项来自于 BMC Cancer 的荟萃分析显示[6]，机器人和腔镜手术的手术时长无显著差异，但机器人组的淋巴结清扫数量多于腔镜组（WMD = 1.72, 95% CI 0.63 - 2.81, P = 0.002, I2 = 93%）。长期预后方面，两组的 OS 和 DFS 无显著差异。但在术后恢复方面，机器人手术患者能更早拔除引流管及出院，总体并发症也低于腔镜组（OR=0.90, 95% CI 0.83-0.99, P= 0.020, I2 = 11%）[7]。

. 在复杂肺叶切除（肿瘤直径 > 5 cm 或者新辅助治疗后）手术中，机器人手术和腔镜手术的 R0 切除率及术后 30 天死亡率相当，但机器人手术具有更低的中转开胸概率[8,9]。而在更为复杂的袖状手术中，机器人手术不落下风，具有更短的手术时长及更少的术中出血[10]。

. 本案例中达芬奇机器人辅助下，更清晰的视野和更灵活的角度保证了复杂操作的精准完成，尤其是当粘连致密时，充分的暴露能明确血管走形方向，减少了术中出血的风险，进而减少了中转开胸的几率。显示达芬奇机器人手术是一种安全、有效的手术方式，有助于更好的淋巴结清扫及复杂操作的完成，成为新辅助治疗后患者的手术利器。
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. 参考文献
. [1] Saw SPL, et al. Revisiting neoadjuvant therapy in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2021;22(11):e501-e516.
. [2] Wu YL, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 ;383(18):1711-1723.
. [3] Lyu C, et al. Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR mutated resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): Updated results. ELCC 2022,81MO.
. [4] Zhong WZ, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized  Phase II Study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2019;37(25):2235-2245.
. [5] Tsuboi M,et al. Neoadjuvant osimertinib with/without chemotherapy versus chemotherapy alone for EGFR-mutated resectable non-small-cell lung cancer: NeoADAURA. Future Oncol Lond Engl. 2021;17(31):4045-4055.
. [6] Ma J, et al. Robot-assisted thoracic surgery versus video-assisted thoracic surgery for lung lobectomy or segmentectomy in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis. BMC Cancer. 2021;21(1):498.
. [7] Spaggiari L, et al. A Brief Report on Survival After Robotic Lobectomy for Early-Stage Lung Cancer. J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer. 2019;14(12):2176-2180.
. [8] Baig MZ, et al. Robotic-assisted thoracoscopic Surgery (RATS) Demonstrates a Lower Rate of Conversion to Thoracotomy Than Video-assisted thoracoscopic Surgery (VATS) for Complex Lobectomies. Eur J Cardio-Thorac Surg Off J Eur Assoc Cardio-Thorac Surg. Published online May 11, 2022:ezac281.
. [9] Qi F, et al. Application of Da Vinci Robot and Thoracoscopy in Radical Lung Cancer Surgery. J Healthc Eng. 2022;2022:2011062.
. [10] Qiu T, et al. Robotic sleeve lobectomy for centrally located non-small cell lung cancer: A propensity score-weighted comparison with thoracoscopic and open surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020;160(3):838-846.e2.

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