北京大学临床肿瘤学院 黄真 王洁
软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是来源于间叶组织和周围神经组织的恶性肿瘤，包括起源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、横纹肌、间皮、滑膜、淋巴管、间叶等组织，也包括外周神经组织。
软组织肉瘤的发病率在 2/10 万之内，约占全部恶性肿瘤的 1%、儿童恶性肿瘤的 15%。根据上海市 1963~1992 年恶性肿瘤统计，我国软组织肉瘤发病率为 0.75~1.85/10 万，近年来呈有上升趋势。而 2007 年美国软组织肉瘤发病约 9220 例，
死亡约 3560 例，其 5 年存活率约为 50%~60%。软组织肉瘤可发生于任何年龄，不同病理类型的软组织肉瘤好发年龄存在较大差别，总的来说以年龄在 31~70 岁人群多见，据美国 Paphael 等统计，男女发病比例为 1.12∶1。
软组织肿瘤种类繁多。2002 年，WHO 将软组织肿瘤按组织来源分为 9 个大类（包括外周神经系统的肿瘤），120 多个亚型，广泛分布于全身各处，包括胸腹腔、内脏器官和中枢神经系统等部位。软组织肉瘤可发生于全身各处，但以四肢为最多见（53.43%），其次为躯干（25.71%）、头颈（6.91%）及腹膜后等（10.42%）。法国联邦癌症中心肉瘤组统计 1240 例软组织肉瘤的资料显示，恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤占前三位，分别为 28.15%、15.16% 和 11.94%。再依次为滑膜肉瘤（10.08%）、恶性神经鞘瘤（5.81%）、横纹肌肉瘤（4.84%）、纤维肉瘤（3.06%）等。国内方志伟等统计了来自华北、东北、西北三个地区 1118 例软组织肉瘤患者，男女比
例为 1.4∶1，病理类型以恶性纤维组织细胞瘤发病最多为 394例（35.24%），其余依次为滑膜肉瘤 191 例（17.08%）、脂肪肉瘤 182 例（16.28%）、平滑肌肉瘤 141 例（12.61%）、纤维肉瘤 64 例
（5.73%）、恶性神经纤维瘤 36 例（3.22%）、透明细胞肉瘤 30 例
（2.68%），其他类型肿瘤均在 2% 以下。
20 世纪 70 年代以前，大部分学者认为对软组织肉瘤用手术切除才是唯一有效的治疗方法，从而手术范围不断扩大，甚至牺牲肢体，但软组织肉瘤总的 5 年生存率仅为 20%~30%。软组织肉瘤外科治疗后，可因分化和恶性程度的不同，仍有约 1/3~1/2 的患者会出现局部复发或远处转移，通常认为，软组织肉瘤术后中位复发时间为 20 个月，在开始的
2 年内，复发风险最高可达 80%。因此，单纯手术治疗不能取得满意的疗效。近年来，手术、放疗、化疗等多学科治疗在软
组织肉瘤治疗中应用越来越广泛，大大提高了软组织肉瘤的局部控制率及保肢率，降低了术后复发率，提高了 5 年生存率达 60%~70%。
影响软组织肉瘤患者生存期的最重要的是发生远处转移，其最常见转移部位为肺，其次为肝、骨、脑。软组织肉瘤肺转移患者预后较差，国外报道总的 5 年生存率约为 0~50% 不等。虽然不同的资料对骨肉瘤肺转移的统计结果略有不同，但得出的结论是一致的：发生肺部转移的患者生存率与没有发生肺部转移的患者生存率有着明显的差异；发生肺部转移的患者，肺转移结节的数量多少、复发的时间、是否再次接受治疗对预后也有明显的影响。曾有学者做过统计分析，孤立性的肺部结节、从诊断到第一次发现肺转移的时间大于 24 个月、复发后经过化疗和（或）手术治疗后症状得到明显缓解的患者对预后有明显的意义。
肺是全身各部位恶性肿瘤常见的转移器官，大约 30%的恶性肿瘤切除后将会发生肺转移癌。骨肉瘤和软骨肉瘤如发生转移，肺部则是早期的唯一部位，其理论基础有：①肺是全身血液汇入上下腔静脉后必须流经的脏器；②肺是腔静脉型转移的第一过滤器，由于肺循环的压力仅为体循环压力的 1/4~1/3，使得肺是转移性恶性细胞最难通过最易着床的脏器。最近日本大阪大学医学院骨科将骨肉瘤细胞（dull osteosarcoma）植入同源老鼠的皮下，经过一定时间后检测骨肉瘤细胞在各器官中的含量，实验的结果显示出现成骨肉瘤的转移灶在肺组织中的发生率最高，高达 80%。
软组织肉瘤患者出现肺部转移的时间有以下几种情况：
①在明确诊断为软组织肉瘤时就已有肺转移；②患者在术前化疗期间发现肺转移；③患者在术后化疗期间发现肺转移；
④肺转移出现在软组织肉瘤的全部治疗结束以后。为了回答肺转移出现时间的不同是否对软组织肉瘤的患者的预后有影响，日本肿瘤协作组将 280 例成骨肉瘤肺转移患者按上述肺转移出现的时间进行分组对照研究表明：①在术前和术后化疗期间出现肺转移的患者预后较差；②在成骨肉瘤确诊时就已有肺转移的患者，如果术前化疗的反应良好，则患者的预后较好；③同时对在成骨肉瘤治疗后出现的肺转移的患者如果进行肺部转移灶的切除术，则预后较好。
软组织肉瘤患者发生肺转移后预后较差，近几年随着临床水平的提高、新药的开发、新的治疗手段的出现，软组织肉瘤肺转移患者的预后较前有所提高，手术、化疗、放疗等多学科治疗已成为软组织肉瘤肺转移患者的常见治疗模式。
一、手术治疗
1. 发展简史 1883 年 Kronlein 首次成功地对一肺转移性肉瘤患者做了手术切除。此后，20 世纪 20 年代初 Davis 和 Torek 开展了肺转移癌外科手术治疗，自从肺转移瘤手术治疗模式已被广泛接受。对于合适的患者，将肺转移灶完整切除可延长生存期。据报道原发病灶完全控制后，单一的肺转移癌灶切除手术后患者的 5 年生存率可达 30%，而非手术者 5 年生存率则不足 5%。美国、加拿大、欧洲的 18 个研究机构对 5206例肺转移癌患者进行回顾行研究，手术的死亡率为 1.3%， 88% 接受手术治疗的患者 5 年生存率为 36%，10 年生存率为 26%，平均生存时间为 35 个月，而未接受手术治疗的患者的生存时间要远远低于接受手术治疗患者。在软组织肉瘤肺转移外科治疗上，Matthew 等对 137 个骨肉瘤肺转移患者进行研究，其中 97 个实施手术治疗后平均生存期为 33.6 个月，38 个未实施手术治疗的患者平均生存期为 10.1 个月。还有许多研究证实，只要严格掌握手术适应证，切除肺转移瘤有助于延长患者的生命，提高其生活质量。Chen 也认为软组织肉瘤肺转移患者如果无肿瘤局部复发及其他肺外转移者行肺转移瘤切除术及复发后再次肺转移瘤切除术均有生存期的获益。
2. 适应证 软组织肉瘤肺转移术后有较高的复发率，目前肺转移瘤切除术比较公认的指征为：①原发部位的肿瘤已得到根治；②转移性病变必须局限于肺，而无其他部位的转移；③所有的转移瘤必须是可以切除的、切除后能保留足够的正常肺组织；④病人心肺功能能够耐受手术。
3. 影响软组织肉瘤肺转移患者预后因素 ①原发灶切除后至转移灶被发现的无瘤间期 DFI（disease-free interval）。无瘤间期短，转移灶可能多发而且生长较快，预后较差。 Roby 等报道 DFI 每增加一年，生 存机会相应增加 18%。 Kolodziejski 等研究指出，DFI>2 年的患者生存得更长，其机制可能是 DFI 越长的患者，其肿瘤的倍增时间也越长，患者也就相应有更长的生存期。Simth 等 2010 年发表文章回顾分析了 94 例软组织肉瘤肺转移手术患者后指出：DFI、R0 切除是提高软组织肉瘤肺转移患者最重要的预后因素。②其他因素：对于肺转移瘤的数量、大小、肺转移手术次数与肺转移患者预后的影响尚存在争议，有的学者认为转移灶的大小、转移灶的数量、肺转移次数不影响预后，但是也有学者持反对意见。
4. 软组织肉瘤肺转移切除术后再发肺转移 不少软组织肉瘤肺转移者在肺转移灶完全切除之后仍可出现再次肺转移。此时，对再发的肺转移瘤是否进行手术治疗仍尚存有争议，但目前普遍接受的观点为年轻、一般状况较好、再发肺转移较为局限、无瘤间期较长、病理类型恶性程度较低、无其他有效的治疗手段、原发肿瘤被控制、无其他远处转移、心肺功能佳、手术危险性较少者可考虑再次手术治疗。Kandioler 等对 396 例肺转移瘤患者进行再次手术治疗，观察到患者 5 年、 10 年生存率分别达 48%、28%，第二次手术后的中位生存期为
26.3 个月。此外从目前部分临床观察显示，多次进行适当的肺部转移灶切除术可以对肺无明显影响。
5. 新辅助化疗 目前多数观点支持软组织肉瘤肺转移患者采用新辅助化疗，认为其可以使肺转移灶的数量减少和体积缩小，从而为临床完全切除肿瘤创造条件。另一方面，不化疗而直接进行肺手术，有可能在患者身体康复至能耐受化疗时已出现新的转移瘤。
6. 手术切除范围与手术方式 对于肺转移瘤的手术切除范围，现在观点认为小范围的保守（R0 切除）即可，尽量避免肺叶切除、甚至全肺切除，以便保留足够的正常肺组织。既往肺转移瘤通常采取开胸手术，近年来随着胸腔镜的发展，由于其损伤小、术后恢复快，不少外科医师将其应用到肺转移瘤的切除治疗中。Gossot 对 60 例肉瘤肺转移患者进行了肺转移瘤切除治疗，其中 29 例为开胸组，31 例为胸腔镜组，术后住院时间两者有明显差异（3.7 天 vs 6.2 天，P<0.0001），1 年、3年、5 年总生存率未见明显差异，1 年、3 年的 DFI、术后复发率二者同样没有发现统计学差异。
二、化疗治疗
早期软组织肿瘤以手术和术后原发灶局部放疗为主，其 5 年和 10 年远处转移率约 40% 和 50%，术后一旦出现复发和
转移，几乎不能治愈，中位生存期大多为 1 年。Rosen 于 1982年提出新辅助化疗的概念，术后根据肿瘤化疗后的组织坏死程度判定疗效以指导下一步化疗，如果肿瘤坏死率 >90%，术后可继续原方案，而若肿瘤坏死率 <90%，则建议其更换治疗方案。标准的辅助化疗多指术后 1~2 周左右开始化疗，总疗程一般持续 1 年左右。阿霉素（ADM）、异环磷酰胺（IFO）等是目前治疗软组织肉瘤最有效的药物，对初治患者单药有效率在 11%~30%，但对常规化疗失败后的患者，目前尚无特殊有效的化疗药物。其中对于软组织肉瘤肺转移患者无标准的一线、二线化疗方案，主要参照软组织肉瘤的全身化疗方案，近年来随着药学水平的提高，很多新药开始进入软组织肉瘤肺转移的治疗领域。
（一）单药化疗及联合化疗
1. ADM 阿霉素是软组织肉瘤最经典的化疗药物，最早始于 1972 年。阿霉素对于软组织肉瘤的疗效具有量效关系，美国西南肿瘤协作组采用不同剂量 ADM 治疗 STS 患者，发现剂量为 75mg/m2 时效果最为理想（有效率 37%），故多数学者把 ADM 75mg/m2 作为 STS 标准的一线治疗方案。以阿霉素为基础的联合化疗方案有 AI、AC、MAID、CYVADIC 等，部分研究者认为联合化疗方案并没有显示出明显优于单药 ADM 方案，但不良反应较后者增加，Vivien 对于单药 ADM 和以 ADM为基础的联合化疗的 2281 例患者进行了 Meta 分析结果表明，联合化疗有效率高于单药化疗，但无统计学意义，且其毒副反应也随之增加。
2. IFO IFO 也是最早应用于软组织肉瘤的化疗药物之一。Oosterom 等分别用 IFO 5g/m2 持续灌注 24h 和 3g/m2 持续灌注 3d 二线治疗 STS 患者各 36 例和 40 例，CR 分别为 3%和 8%，PR 各为 3% 和 5%，中位疾病进展时间为 6 周和 14 周。在一项Ⅱ期临床研究中，用大剂量 IFO 12g/m2 持续静滴 3d，治疗 19 例既往化疗失败的 STS 患者，结果 PR 16%，NC 21%，PD 42%，不能评价 21%（4 例）。Cartei 等采用 IFO 900mg（/ m2·d）持续静滴 14d 治疗既往化疗失败的 STS 患者 3 例，PR 26%， SD 36%，主要不良反应为粒细胞缺乏和皮肤过敏反应。国内学者亦有类似报道，大剂量 IFO 治疗常规方案失效的 10 例 STS 患者，CR 20%，PR 20%，SD 40%，PD 20%，总有效率 40%。
3. DTIC 据 Anderson 中心报道 DTIC 对于软组织肉瘤的有效率约 15%，Fernberg 研究后认为平滑肌肉瘤最敏感。
4. 大剂量 MTX 化疗是骨肉瘤综合治疗成功的基石，而 HD—MTX—CF—R（大剂量甲氨蝶呤配合甲酰四氢叶酸钙解救治疗）是常用的治疗骨肉瘤的化疗方案。所谓大剂量 MTX
（甲氨蝶呤）是指每次用药的剂量比常规剂量大 100 倍以上
（一般为 8~12g/m2），一般静脉输注 4~6 小时，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，促使 MTX 进入细胞内的浓度达到治疗的有效浓度。另一方面，血药浓度提高后，还可使 MTX 扩散到血供较差的实体瘤中，并能通过血脑、血眼和血睾屏障。国内林峰等在此基础上加用顺铂化疗，提示 HD- MTX 联合顺铂治疗 40 例骨肉瘤患者疗效肯定，CR 10%，PR 62.5%，SD 12.5%，主要的不良反应为肝功能损害、皮疹、口腔黏膜炎和白细胞减少，但在加强支持治疗基础上化疗耐受性尚可，其中 3 例为术后肺转移患者，经过 3~4 周期联合化疗后均达到 CR，2 例巩固化疗 2 周期以上，随访过程尚未见复发，1 例因经济问题缓解后即停止治疗，半年后肺内病灶复发。此外， Hingmire 等比较了高剂量 MTX 与非 MTX 的三联方案治疗 54 例骨肉瘤的临床结果提示：A1（阿霉素 20mg/m2 d1-3+IFO
2000mg/m2 d1-5+DDP 100mg/m2 d1）2 周期。B1（阿霉素 20mg/m2 d1-3+DDP 100mg/m2 d1）2 周期。C1（IFO 2000mg/m2 d1-5+DDP 100mg/m2 d1）2 周期，总共化疗 6 周期，3 周期化疗后行原发瘤手术切除，术后中位随访 16 个月，无病存活率和 3 年总生存率各为 41.4% 及 43.6%，将结果进行单变量分析，18 例患者肿瘤坏死率 100%，其 3 年总生存率 73.6% 显著高于其余患者
（P=0.003），从而得出结论：非 MTX 三药联合方案可作为骨肉瘤有效的化疗方案选择之一。
（二）新药的出现
目前吉西他滨（Gemzitabine）、紫杉醇等新药的应用，为 STS 患者带来了一线希望，有望能对既往化疗耐药的软组织肉瘤肺转移患者带来获益。
1. GEM 吉西他滨对于软组织肉瘤是否有效早期存在争议，一项 ECOGⅡ期临床研究显示，单药吉西他滨（1250mg/m2 qw，每 4 周为一周期）治疗 25 例进展期软组织肉瘤患者疗效有限，不过其他学者将吉西他滨应用于软组织肉瘤的联合化疗中取得一定进展，Henskey 等研究发现吉西他滨联合多西紫杉醇对部分平滑肌肉类有效，对于一线药物无效的子宫平滑肌肉瘤的有效率可达 50%。
2. PTX/TXT 类 紫杉醇属抗微管药物，其促使微管蛋白二聚体装配成微管，从而抑制细胞的有丝分裂纺锤体的形成，使细胞阻滞于 G2/M 期，并促进细胞凋亡，起到抗肿瘤作用。紫杉醇已广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等尤其是耐常规化疗药物的肿瘤治疗中，但应用于软组织肉瘤的治疗尚处在起步阶段。目前认为紫杉醇对于多种软组织肉瘤均显示出较好的疗效，国内学者证实紫杉醇对人骨肉瘤细胞系 MG-63、成骨肉瘤细胞系 u-2 和新鲜骨肉瘤组织均具有诱导凋亡 TNG2 期
阻滞效应。紫杉醇抑制荷瘤裸鼠肿瘤生长进一步验证了其对骨肉瘤的价值，进一步证实紫杉醇可用于骨肉瘤化疗。目前国内已经开始临床应用紫杉醇治疗骨肉瘤。国外 Brambilla已将紫杉醇 100mg/m2 每周方案用于治疗 17 例卡波肉瘤患者，有 14 例患者获益。美国纽约凯特林纪念癌症中心（MSKCC）研究表明，紫杉醇治疗血管肉瘤的有效率为 89%，其毒副反应主要是白细胞减少和神经病变，二者不良反应与阿霉素和 IFO 相比要小。Nicolas Penel 进行的Ⅱ期临床研究显示每周方案紫杉醇对于血管肉瘤患者是可以耐受并且有临床获益。
3. ET-743（Trabecredin） 是由海洋被囊动物红树海蛸中提取的海洋生物碱经人工加工而成的新型抗肿瘤药。它可结合于癌细胞 DNA 螺旋表面小沟，干扰 DNA 修复酶和转录因子，破坏细胞周期进程，从而发挥抗肿瘤作用。研究认为其对于软组织肉瘤有一定疗效，Ⅱ期临床试验证实 ET-743 对于软组织肉瘤有活性，并且毒性不大。2007 年ASCO 上报道了一组 Ⅱ期临床试验结果，ET-743 治疗 270 例蒽环及 IFO 为基础化疗失败的软组织肉瘤患者，580μg/m2 每周给药方案及 1500g/m2每 3 周给药方案相比，二者 PFS 有统计学意义（3.3m vs 2.3m， P=0.0418），但 OS 未见明显差异（13.8m vs 11.8m，P=0.1984），治疗中最常见不良反应为中性白细胞减少、转氨酶升高、呕吐和疲劳，但两治疗组耐受性均良好。基于此研究，2008 年欧盟终于批准其作为治疗转移性或晚期软组织肉瘤的药物之一。
4. Pemetrexed 是多靶点抗叶酸药，能明显抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸合成酶（DHFR）、甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）的活性。培美曲塞在Ⅰ期临床试验中显示出了广泛的抗瘤谱。因二氢叶酸合成酶（DHFR）抑制剂 MTX对于软组织肉瘤有疗效，人们期待着多靶点抗叶酸药物对于软组织肉瘤显示疗效。遗憾的是 Bodme 研究显示体外试验中 Pemetrexed 和 MTX 都能诱导骨肉瘤细胞凋亡，但是疗效上不如 MTX，可能与研究中 Peimetrexed 为单药等因素相关， Pemetrexed 在软组织肉瘤中应用还有漫长的路要走。
5. 近年来，对于 L-MTP-PE（米伐木肽，微粒体包裹的戊基壁三肽磷脂酰乙醇胺）治疗骨肉瘤肺转移的研究引起人们的重视，MTP-PE 静脉注射后能选择性作用并激活肺部巨噬细胞及单核细胞，增加此类活性细胞的对肿瘤的黏附作用， Kanji 研究表明，L-MTP-PE 联合化疗组与单独化疗组治疗骨肉瘤肺转移患者 6 年存活率由 70% 提高到 78%（P=0.003）。
6. 其他药物 VCR、CPT-11 对于晚期软组织肉瘤显示一定的化疗疗效，此外，贝伐单抗、格列卫、表皮色素源性因子
（PEDF）、EGFR 单克隆抗体对软组织肉瘤治疗仍处于临床研究阶段，为进展期软组织肉瘤的治疗提供了发展方向，但尚需大量临床试验来证实其有效性。
三、软组织肉瘤肺转移的放疗及其他等治疗手段
放疗是软组织肉瘤综合治疗的重要组成部分，对提高疗效有重要作用。全肺预防性放疗显著降低了肺转移的发生，但肺部并发症较高，且可能使肺外转移增加。随着立体放疗技术的提高，有些单位开展了立体大剂量放疗治疗肺转移瘤，但存在的问题是：①难以准确定位；②对不能发现的肿瘤不能杀灭。因此，放疗对软组织肉瘤肺转移的治疗作用有待于进一步研究。
肿瘤的基因治疗特别是 p53 基因治疗一直是肿瘤研究领域中的热点。许多的基础与临床研究表明，将腺病毒 p53 导入肿瘤细胞内，具有抑制肿瘤细胞的作用，与放疗、化疗或热疗结合后，更有明显的增效作用。研究发现，在各种软组织肉瘤中，p53 基因突变率约为 25%~77%，因此人们开始尝试将野生型 p53 基因导入瘤内来治疗软组织肉瘤，并在临床前实验中取得较好的效果，有待进一步临床研究证实。
综上所述，长期以来晚期软组织肉瘤尤其是肺转移患者的治疗一直是肿瘤治疗上的难点问题。肺转移治疗患者生存期明显下降，治疗更加困难，而软组织肉瘤的生物学特点和临床表现的多样性决定了不可能用单一的方法治疗软组织肉瘤肺转移。目前以手术切除、化疗为主，结合放射治疗、热疗等的多学科治疗是主要治疗方法。
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