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Vivian 微 lin 肺癌前沿
Yost, K. E. et al. Clonal replacement of tumor-specific T cells following PD-1 blockade. Nat. Med. 25, 1251–1259 (2019) 2019年 ，Yost，Satpathy et al一项发表于Nature Medicine上的研究从11位诊断为基底细胞癌患者接受PD-1抑制剂治疗前后的组织标本中获取T细胞进行RNA 单细胞测序和TCR测序，以研究PD-1抑制剂是否通过肿瘤浸润T细胞的“再激活”或是通过招募新的T细胞到达肿瘤区域发挥抗肿瘤效应。通过对将近79,046个T细胞进行TCR克隆分析和转录组分析发现，肿瘤识别，克隆扩增和T细胞功能抑制的表征--CD8+CD39+T细胞的克隆扩增。但这些扩增的T细胞并不主要来源于预先存在在肿瘤组织中的浸润T细胞，而主要来源于新生的克隆表型。这种克隆替换的现象在CD8+T细胞中最为常见。这些现象可能提示，真正在免疫检查点抑制剂治疗后发挥作用的T细胞可能不主要依赖"常驻T细胞或记忆T细胞”而主要来自于远道而来的“援军”。
图a：该研究分析了经PD-1抑制剂治疗后的T细胞克隆变化。发现大量扩增的克隆在治疗前并未检测到（68%的显著扩增的克隆为新克隆，novel）。经过scRNA-测序分析发现各细胞表型克隆之间有显著不同的克隆扩增/减少的模式差异。值得一提的是，在新克隆表型与耗竭性克隆表型具有正相关性。84%的耗竭性T细胞克隆来自于每个病人的新克隆，而记忆性T细胞中仅有40%的克隆来自新生克隆。
在所有病人中，55%治疗后耗竭性T细胞克隆来源于新克隆（在治疗前标本中不存在），记忆T细胞中仅有20%来自新克隆。
11个病人中的7个病例在接受治疗后出现了耗竭性CD8+T细胞明显增加，其中6个主要来自新克隆
与其他类型的T细胞比起来，耗竭性T细胞在治疗后扩增更明显，并且更多来源于新生克隆。
对5名患者的10个血液样本进行bulk TCR-seq以探测这些扩增的新克隆是否来自外周血，发现 41%TIL TRB（编码TCRβ）克隆能够在外周血中被检测到，但仅占外周血克隆多样性的6%。治疗前11.8% 耗竭性TiL克隆能够在外周血中被检测到，而治疗后则为35.5%。提示组织中的肿瘤特异性TIL克隆可能主要来源于外周血招募。
PD-1通路阻断下的肿瘤特异性T细胞的克隆替代与此前的发现一致，包括由于广泛的表观遗传重塑导致的耗尽T细胞的有限再激活[4,35]，淋巴器官中CXCR5 + CD8 + T细胞的增殖 以及在化学抑制条件下在T细胞迁移的终止，其他组织抗肿瘤T细胞应答的丧失。遗憾的是，该研究没有确定新T细胞克隆的来源，克隆可能来自肿瘤外在来源，包括淋巴器官，或TME或肿瘤周围的罕见未扩增克隆。尽管我们的批量TCR-seq支持第一种可能性，但还需要进一步的工作来确定新型T细胞克隆的来源及其对临床反应的影响。
The relationship between, and mechanisms that underlie, tumour immune phenotype and biological phenotype
现在大会小会上谈肿瘤免疫常常以“冷肿瘤”“热肿瘤”来表述对免疫的“深入的洞察理解”，这其中包含了对肿瘤细胞和免疫细胞的空间关系，与免疫系统的互动关系，不同细胞因子和细胞因子受体相互作用对免疫细胞的招募和空间“调动”等等复杂庞冗的各种现象和原理，稀里糊涂的概括和复述。。。。。。 但无论如何，T细胞浸润是“热肿瘤”必备的属性，只是目前看来，奋斗在抗肿瘤第一线的并不是在肿瘤组织中安营扎寨的resident T细胞，而是那些在PD-1抑制剂治疗的“不知从处来”的带着新TCR克隆的T细胞。 这并不是引发此类的讨论的第一项发现。
NagarshethN, Wicha MS, Zou W, et al. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2017, 17(9):559-572. DOI：10.1038/nri.2017.49
2018年，发表于Nature上的一项来自新加坡的Singapore Immunology Network（SIgN）的Evan W. Newell团队 研究提示，在人类肺癌肿瘤组织和结直肠癌肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞不仅包括肿瘤特异性T细胞，而且包括大量识别其他抗原肽的T细胞（比如EBV病毒，人巨细胞病毒或流感病毒），这些旁观者CD8+阳性T细胞在某些表型上与肿瘤特异性T细胞相似，但缺少CD39表达。
SimoniY, Becht E, Fehlings M, et al. Bystander CD8+ T cells are abundant andphenotypically distinct in human tumour infiltrates[J]. Nature, 2018,557(7706): 575.
无独有偶，2018年12月4日荷兰癌症研究所（NKI）的Ton N. Schumacher团队在著名期刊《自然医学》发文称 ，他们通过卵巢癌和肠癌中浸润CD8+T细胞的TCR组库进行测序分析，与肿瘤共培养，发现仅有10%浸润T细胞能够有效识别同源肿瘤，并且通过分析4例患者的浸润T细胞发现尽管有大量T细胞进入肿瘤区域，但这些T细胞不具备识别肿瘤的功能。提示提高这些浸润T细胞TCR的质量应该是治疗策略重点。
Assessment of tumorreactivity of CD8+ TiLs in patients with ovarian and colorectal cancer
WouterScheper, Sander Kelderman, et al. Low and variable tumor reactivity of theintratumoral TCR repertoire in human cancers.[J]. Nature Medicine, 2018. DOI：10.1038/s41591-018-0266-5
2013年，Danel Chen，Ira Mellman首次提出cancer immunity cycle, 认为肿瘤免疫是个7步的“轮回修炼”，迄今为止的大发现无出其右，比如第四步，T细胞的动员运输（让antiangiogenesis 找到一个“让光透进来的缝隙”），比如第五步，T细胞浸润。为bench-to-bedside --bench 的转化研究创造了无限的机会和乐趣。 Chen DS(1), Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.
NagarshethN, Wicha MS, Zou W, et al. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2017, 17(9):559-572. DOI：10.1038/nri.2017.49
| The promotion of tumor immunity by chemokines.
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