KRAS G12C抑制剂 迪法雷塞（Divarasib，GDC-6036）（信息汇总）

迪法雷塞（Divarasib，GDC-6036）是一种口服、高选择性的KRAS G12C抑制剂。

临床试验（NCT04449874）是在KRAS G12C阳性实体瘤患者中进行的一期剂量逐步增加的研究。共有137名KRAS G12C阳性患者参与，其中包括60名非小细胞肺癌（NSCLC）患者、55名结直肠癌（CRC）患者以及22名其他实体瘤患者。研究结果表明，Divarasib不仅在安全性方面表现出色，药效方面也取得了显著提升。在最高剂量组中，NSCLC患者的应答率达到56%，CRC患者的应答率为36%，其他实体瘤患者的应答率也为36%。

发表于《新英格兰医学杂志》的一期单药研究里，经治 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者确认缓解率达 53.4%、中位无进展生存（PFS）13.1 个月；结直肠癌（CRC）单药缓解率 29.1%，而与西妥昔单抗联用时缓解率提升到 62.5%、中位 PFS 8.1 个月。安全性方面，治疗相关不良事件发生率 93%、3 级 11%、4 级 1%，最常见为恶心、腹泻、呕吐等可管理、可逆的胃肠道反应，未见治疗相关死亡。对一款口服靶向药而言，这是一份"效力强、耐受可控、每日一次"的底子。而随访满一年以上的更新数据（2025 年发表）进一步支持了疗效的持久性：经治 NSCLC 单药整体中位 PFS 约 13.8 个月、400mg 剂量组约 15.3 个月，确认缓解率 55.6%、中位缓解持续时间达 18.0 个月。


KRASCENDO-170研究：
Divarasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期/转移性NSCLC的Ib/II期Krascendo-170研究。
Divarasib+帕博利珠单抗，非小细胞肺癌，一线治疗，PD-L1+，ORR 73%，mPFS 19.3个月。

研究纳入既往未经系统治疗且 ECOG PS≤1分的晚期或转移性KRAS G12C突变型非鳞状NSCLC 患者。研究设计依据患者的生物标志物表达进行前瞻性队列划分：
队列A1：纳入PD-L1 阳性（TC ≥1%）的患者，按1:1随机分配接受 Divarasib 200 mg或400 mg联合帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）治疗。
中位随访12.2个月时，在所有入组患者中，确认ORR为73%，在接受了研究治疗的56例患者中，经确认的ORR高达77%，无论PD-L1表达水平高低或是否合并KEAP1/STK11突变，均观察到缓解，提示强效缩瘤效应适用于广泛人群。所有患者均出现肿瘤体积缩小，中位至缓解时间仅43天，且首次评估时无患者出现疾病进展，提示该方案起效迅速且具有极强的早期肿瘤控制力。中位DOR尚未达到，中位PFS达到19.3个月，相较于目前免疫±化疗的标准治疗（中位PFS为10个月左右），展现出优于现有治疗的迭代潜力[7,8]。

队列 A2：纳入PD-L1阴性（TC <1%）的患者，接受 Divarasib 400 mg 联合帕博利珠单抗200 mg，Q3W）治疗。
中位随访3.4个月时，未确认ORR达到70%，绝大多数患者实现了明显的肿瘤体积缩小。由于该队列整体随访时间较短，其中位PFS及DOR等长期生存获益数据目前尚未成熟。

Divarasib联合帕博利珠单抗的安全性特征整体可控。治疗相关不良反应（TRAE）以低级别为主，≥3级TRAE发生率为65.4%，未发生5级致死性事件。毒性谱常见于胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）及转氨酶升高，经规范化对症处理后整体可管理、可逆。

该研究的主要终点为安全性；次要终点包括由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的ORR、PFS和缓解持续时间（DOR）。此次ASCO报告了Divarasib 400 mg联合帕博利珠单抗在队列A1（PD-L1阳性队列）中的主要研究结果，以及队列A2（PD-L1 阴性队列）的关键初步数据。

Krascendo 1研究：
Krascendo 1：迪法雷塞（Divarasib，GDC-6036）二线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌 - 内科治疗


参考文献：
[1] Sacher A, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023;389(8):710-721.
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