RET融合

基因：RET

突变类型：融合

分子检测样本以组织为主，如果无足够组织标本，可以通过血液检测。目前各指南均建议接受广谱基因检测，其中就包括RET融合，有助于鉴定出可以进行相应靶向治疗的驱动基因阳性肺癌患者。

欧美人群变 异比例：1-2%

亚洲（东亚/中国） 人群变异比例：1-2%

RET基因融合在NSCLC中占到约1%~2%，广东省人民医院的数据显示肺腺癌中RET融合比例为3%。RET基因融合和ROS1、c-MET等其他驱动基因变异属于相对少见而并不罕见。

中国多中心NSCLC患者RET融合基因检测回顾性队列研究（Feng J, et al. Transl Lung Cancer Res. 2022 Apr;11(4):617-631.）：

• 未经过基因检测的NSCLC患者RET重排发生率为1.52%
• EGFR/KRAS/BRAF/ALK阴性NSCLC患者RET重排发生率为8.79%
  

诊断意义：美国 NCCN 指南建议，卡博替尼和凡德他尼用于 RET 融合的 非小细胞肺癌。

有适应证的靶向药物：

• 普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667，GAVRETO）
• 塞普替尼 (Selpercatinib，Retevmo，LOXO-292）
• Cabometyx(卡博替尼[cabozantinib])
  

可能有效的靶向药物：卡博替尼、凡德他尼、LOXO-292、仑伐替尼、BLU-667、RXDX-105、Sitravatinib

• Cabozantinib 卡博替尼(非小细胞肺癌临床试验药物)(ⅡA 级证据)
• Vandetanib 凡德他尼  (非小细胞肺癌临床试验药物)(ⅡA 级证据)
  

证据级别：NCCN指南推荐，FDA批准、临床试验（肺癌）

临床试验：

ARROW研究：普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667，GAVRETO）

RET是一个原癌基因，全名：RET proto-oncogene。

RET原癌基因是钙粘素家族成员，编码一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体，传递细胞生长和分化信号，参与细胞增殖、细胞迁移和细胞分化的调控，在神经嵴细胞发育过程中重要作用；RET基因突变与2A型和2B型多发性内分泌腺肿瘤、先天性巨肠症以及甲状腺髓样癌的发生相关。

RET 基因位于10 号染色体的长臂上，编码RET 蛋白。它属于受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C 细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET 蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT 等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET 基因异常可表现为融合和突变两种重要方式，在多种肿瘤中都有发生，但在不同的肿瘤中，RET 突变或融合的发生率不同。

1%～2%的非小细胞肺癌患者发生RET 基因融合，尤其是肺腺癌，可单独突变诱发肺癌的发生。非小细胞肺癌中， 由inv(10)(p11; q11)引起中10号染色体上驱动蛋白家族基因KIF5B和受体酪氨酸激酶基因RET之间形成的融合驱动基因KIF5B-RET ， 导致RET 原癌基因的高表达。NIH3T3细胞系研究显示，RET激酶抑制剂凡德他尼可抑制KIF5B-RET融合基因突变细胞的增殖。

超过50%的甲状腺髓样癌患者发生RET 基因点突变，10%～20%的乳头状甲状腺癌患者发生RET 基因融合。

此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也观察到RET 基因突变，而在发生耐药的EGFR 突变非小细胞肺癌患者中也观察到RET 融合。

RET基因融合比较常见于从未吸烟、腺癌的患者。对936名非小细胞肺癌患者的筛查发现了13名RET融合基因阳性的患者，其中11名是腺癌（概率为85%），患者的其他特点还包含从不吸烟，以及较为年轻等。RET融合的NSCLC患者ORR为77% (95% CI, 58%-90%)。

RET基因融合有多种伴侣基因，其中KIF5B是最主要的融合基因，有多种重排形式。

LOXO292对于RET融合/突变NSCLC有很高的缓解率（ORR 77%）。

其他可能对RET重排有效的靶向药物研究，但这些药物的ORR和PFS偏低

临床研究
为了改善安全性和提高疗效，RET 抑制剂的开发趋势正在从开发多靶点激酶抑制剂向高选择性RET 抑制剂的方向不断进展。选择性RET 抑制剂塞普替尼 (Selpercatinib，Retevmo，LOXO-292）和普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667，GAVRETO）已分别在2022 年和2021 年被NMPA 批准。
FDA 批准礼来公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石药业的普拉替尼（BLU-667）两款选择性RET 抑制剂用于治疗成人转移性RET 融合阳性非小细胞肺癌。
2021 年3 月，普拉替尼获得NMPA 批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的RET 融合非小细胞肺癌患者的治疗，成为中国第一个获批的高选择性RET 抑制剂。

update in 2023-08-12

【参考文献】

1. 世和基因资料 2018

2. J Thorac Oncol. 2018 Jan;13(1):27-45.

3. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50.

4. Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):292-297.

5. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1403-1410.

6. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660.

7. European Journal of Cancer. 2017 Feb; 72(suppl_6):S178-S178.

8. J Thorac Oncol. 2016 Nov;11(11):2027-2032.

9. J Clin Oncol. 2016;34(suppl):9069.

RET(Ret Proto Oncogene ）基因是钙粘蛋白超家族的成员之一，负责编码受 体酪氨酸激酶蛋白，在细胞表面分子，对细胞生长和分化的信号转导起着重要作用。携带 RET融合的肿瘤患者对 RET 抑制剂敏感。在非小细胞肺癌患者中，对于 RET 融合的临床意义比较明确。 2015 年，卡博替尼被 NCCN 指南推荐用于 RET 重排的非小细胞肺癌患者。
1、简介
RET是一个原癌基因，全名：RET proto-oncogene。位于10号染色体上，激活下游信号通路STAT/PLCγ，促进细胞的存活、迁移和生长等。RET基因是钙粘蛋白超家族成员之一，编码一种受体酪氨酸激酶，作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号，此基因在神经脊发育中起重要作用，并且由于细胞遗传学的重排原因，在体内和体外均产生致癌性的激活。缺少RET基因的人会得先天性巨结肠症（因为肠子没有神经控制，就不会蠕动，大便把肠子撑得很大）。

2、与肿瘤的关系
RET基因所产生的突变与多发性内分泌肿瘤，先天性巨结肠病，以及甲状腺髓样瘤均相关。RET功能增强性的突变，会导致：甲状腺髓样癌，多发性内分泌瘤形成（2A型，和2B型），嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。RET重排也频繁发生在非小细胞肺癌中，与肺癌的发生发展密切相关。RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，融合后会导致RET基因的激活，这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。其中KIF5B-RET融合基因在肺腺癌（非小细胞肺癌的一个亚型）中的阳性率是1-2%，非小细胞肺癌患者用药前检测KIF5B-RET融合基因，能够有效指导非小细胞肺癌患者的个性化治疗。

3、相关药物
凡德他尼(vandetanib)是EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶的抑制剂。卡博替尼（Cabozantinib）是VEGFR2, Met, FLT3, Tie2,Kit and Ret的强效抑制剂。其他的靶向药物还包含舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂，这些靶向药物已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。   

NCCN指南建议，卡博替尼、凡德他尼用于RET重排的非小细胞肺癌


RET融合的晚期肺癌患者一线优先推荐使用Selpercatinib（LOXO-292）,在某些情况下推荐卡博替尼（Cabozantinib）、凡德替尼或（Vandetanib）。
LOXO-292基于85%的绝对高有效率。
卡博替尼和凡德他尼因兼具RET靶点也具有一定的临床疗效。
未上市：2020年ASCO公布了另一款BLU—667的RET数据结果，疗效较好。

RET基因变异包括融合和突变，导致RET信号过度活跃而使得细胞生长不受控制，致使肿瘤发生。RET融合作为驱动基因，见于约2％的NSCLC 10，10-20％的非髓样甲状腺癌（如乳头状、Hurthle细胞、未分化和低分化甲状腺癌）11。RET突变发生于60％散发性MTC 、90％家族性MTC12。RET融合阳性肿瘤和RET突变MTC的增殖和存活主要依赖于这种单一的激酶变异通路。这种依赖性，通常称为“癌基因成瘾性”，此类肿瘤受靶向RET小分子抑制剂的影响的程度非常高。RET变异很大程度上与其它致癌驱动因素互斥。

一．基因

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RET

二．诊断意义

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美国 NCCN 指南建议，卡博替尼和凡德他尼用于 RET 融合的 非小细胞肺癌。

三．突变类型

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融合

四．发生率

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欧洲人群及亚洲（东亚/中国）1-2%

五．药物（有适应证）

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无

六．药物（无适应证）

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RET基因融合：

卡博替尼(cabozantinib)；LOXO-292

RET基因C634W突变：

LOXO-292

RET基因M918T突变：

卡博替尼(cabozantinib)；LOXO-292

RET基因V804L/M突变：

LOXO-292

Cabozantinib 卡博替尼 (非小细胞肺癌临床试验药物)(ⅡA 级证据)

Vandetanib 凡德他尼 (非小细胞肺癌临床试验药物)(ⅡA 级证据)

	靶向药物	证据级别	国内上市情况
RET 抑制剂	卡博替尼	NCCN指南推荐	X（国外上市，其他癌种）
	凡德他尼	NCCN指南推荐	X（国外上市，其他癌种）
	LOXO-292	临床研究    （FDA突破性疗法认定）	X
	仑伐替尼	临床研究	√（其他癌种）
	BLU-667	临床研究    （FDA突破性疗法认定）	X
	RXDX-105	临床研究	X
	Sitravatinib	临床研究	X

七．药物（临床试验中）

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仑伐替尼、BLU- 667、RXDX-105、Sitravatinib

八．补充说明

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RET重排

【参考文献】

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RET是一个原癌基因，全名：RET proto-oncogene。

RET原癌基因是钙粘素家族成员，编码一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体，传递细胞生长和分化信号，参与细胞增殖、细胞迁移和细胞分化的调控，在神经嵴细胞发育过程中重要作用；RET基因突变与2A型和2B型多发性内分泌腺肿瘤、先天性巨肠症以及甲状腺髓样癌的发生相关。

约1.3%的肺癌中发生RET基因融合，尤其是肺腺癌，可单独突变诱发肺癌的发生。非小细胞肺癌中， 由inv(10)(p11; q11)引起中10号染色体上驱动蛋白家族基因KIF5B和受体酪氨酸激酶基因RET之间形成的融合驱动基因KIF5B-RET ， 导致RET 原癌基因的高表达。NIH3T3细胞系研究显示，RET激酶抑制剂凡德他尼可抑制KIF5B-RET融合基因突变细胞的增殖。

RET基因融合比较常见于从未吸烟、腺癌的患者。对936名非小细胞肺癌患者的筛查发现了13名RET融合基因阳性的患者，其中11名是腺癌（概率为85%），患者的其他特点还包含从不吸烟，以及较为年轻等。RET融合的NSCLC患者ORR为77% (95% CI, 58%-90%)。

RET基因融合有多种伴侣基因，其中KIF5B是最主要的融合基因，有多种重排形式。

LOXO292对于RET融合/突变NSCLC有很高的缓解率（ORR 77%）。

其他可能对RET重排有效的靶向药物研究，但这些药物的ORR和PFS偏低

临床研究

2018年9月，基于I期LIBRETTO-001 试验的结果，FDA授予高选择性的RET抑制剂LOXO- 292突破性疗法认定，用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者，这些患者接受全身治疗，并且在铂类化疗和抗PD-1或抗PD-L1治疗后有进展。

【参考文献】

1. 世和基因资料 2018

2. J Thorac Oncol. 2018 Jan;13(1):27-45.

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7. European Journal of Cancer. 2017 Feb; 72(suppl_6):S178-S178.

8. J Thorac Oncol. 2016 Nov;11(11):2027-2032.

9. J Clin Oncol. 2016;34(suppl):9069.

检测基因	突变类型	检测内容	靶向药物
RET    RET 融合可能对卡博替尼、凡德他尼、乐伐替尼敏感	基因融合	KIF5B-RET 融合    CCDC6-RET 融合	卡博替尼    凡德他尼    乐伐替尼

RET（Rearranged During Transfection）基因


RET（Rearranged During Transfection）基因编码跨膜受体酪氨酸激酶，优先在神经嵴衍生和泌尿生殖细胞上表达
（PMID:8018563）。 RET 转录物的选择性剪接产生三个在 C 末端区别 51,43 和 9 个氨基酸的亚型，分别被称为 RET51， RET43 和 RET9。 Ret 结合胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF）家族（GDNF，NRTN，ARTN 和PSPN）的生长因子; 然而，Ret 不能独立地结合 GDNF 家族配体（GFLF）。它必须将 GFLs 绑定到四种 GDNF 家族受体-a（GFRa）蛋白之一。
该复合物诱导 Ret 同源二聚，反式磷酸化和其酪氨酸激酶活性的活化（PMID:15982921）。这些磷酸化残基用作激活Ras/MAPK，PI3K/AKT，JNK，p38 和PLCg 信号级联的多种衔接子和效应蛋白的对接位点。 RET 的致癌活化突变可以以不依赖配体的方式扩增这些信号级联，并激活替代信号级联，例如   STAT3   和   STAT1，以促进肿瘤发生（PMID:19934298;
PMID:19028457）。除了形成同二聚体之外，已经发现 Ret 在MET  扩增的肺癌细胞中与Met  复合（PMID:21847121）， 并且通过 IL-6R 与 ERa 间的 cross-talk 在 ER+乳腺癌中调控肿瘤的生长和转移（PMID:21251878; PMID:23868506）。RET 基因突变与 2A 型和 2B 型多发性内分泌腺肿瘤、先天性巨肠症以及甲状腺髓样癌的发生相关。约 1.3%的肺癌中发生 RET 基因融合，尤其是肺腺癌，可单独突变诱发肺癌的发生。非小细胞肺癌总，由 inv(10)(p11; q11)引起中 10 号染色体上驱动蛋白家族基因 KIF5B 和受体酪氨酸激酶基因 RET 之间形成的融合驱动基因 KIF5B-RET ,导致 RET 原癌基因的高表达。
NIH3T3 细胞系研究显示，RET 激酶抑制剂凡德他尼可抑制 KIF5B-RET 融合基因突变细胞的增殖。 参与 RET 基因重排的配对基因有 KIF5B, TRIM33, CCDC6 和 NCOA4，占肺腺的 1%左右，RET 突变者多是年轻人，多数并不抽烟。RET 重排与其他已发现的癌基因（如 EGFR、KRAS、ALK 和 ROS1 等）突变或重排不同时发生。涉及RET 的染色体易位是甲状腺乳头状癌（PTC）中最常见的遗传改变，特别是电离辐射诱导的 PTC，发生在 1-2%的原发性肺肿瘤中（PMID:22327623; PMID:7566982; PMID:7585643; PMID:15982921）。在 CML 案中也有报道（PMID:22513837; PMID:24315414）。这些
重排由各种基因的 5'末端融合到 RET 酪氨酸激酶结构域，导致称为 RET/PTC 癌基因的嵌合蛋白。 RET/PTC1 和RET/PTC3 是最常见的变体。每个 RET 的融合配偶体基因的特征在于蛋白质-蛋白质相互作用域，其允许与配体无关的二聚化和 Ret 激酶结构域的组成型激活。此外，RET 基因融合伙伴的启动子允许 RET 的激酶结构域的组成性表达（PMID:15982921; PMID:19934298; PMID:19934298; PMID:12095936）。融合配体基因，如肿瘤抑制基因 RIa  的正常功能的破坏也可能有助于肿瘤发生（15982921; 12203783）卡博替尼又称 XL-184 或 Cabozantinib，是一种多激酶 RET 抑制剂，根据国际协会肺癌研究（IASLC）第十七届奥地利肺癌年度世界会议中报道，在开放标签的  2  期临床试验（ClinicalTrials.gov：
NCT01639508）中证实了治疗 RET 重排的肺癌患者的安全性和有效性。RET 重排在 1%至 2%的非小细胞肺癌（NSCLC） 中发现。研究人员在美国临床肿瘤学会（ASCO）2015 年会上报告了卡博替尼在本试验第一阶段的安全性和有效性，该研究已完成两个阶段的累积，26 名患者接受治疗。患有 IV 期病理证实肺癌，RET 重排，卡氏评分（KPS）大于 70%和可测量疾病的患者符合纳入标准。包括 26 名患者;每天口服施用 60 mg 卡博替尼，直到疾病进展或不可接受的毒性。该研究的主要目标是总体缓解率（ORR），次要目标是无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和毒性。该研究满足其主要终点，在
25 例可评价的患者中的 7 例中观察到确认的部分缓解。中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 9.9 个月。在 26 名可评估毒性的患者中，最常见的全面治疗相关不良事件是增加的丙氨酸转氨酶（25 名患者），增加的天冬氨酸氨基转移酶（19 名患者），甲状腺功能减退症（18 名患者），腹泻（16 名患者）红细胞感觉减退（15 例）。 19 名患者需要减少剂量。

RET基因定位于染色体10qll.2，编码受体酪氨酸激酶，在神经脊发育过程中发挥作用。 研究已证实，RET基因改变在甲状腺乳头状癌和甲状腺髓样癌中有重要意义。RET基因重排在部分肺癌中，RET功能性激酶结构域外显子12-20 与KIF5B (kinesin family 5B gene，驱动蛋白家族-5B)融合，与EGFR、K-ras和ALK驱动基因改变相互排斥。大规模平行测序技术发现KIF5B-RET融合基因在肺腺癌中发生率为 1%〜2%。在1139例肺腺癌大规模筛查中， AIS与MIA均未见RET融合基因阳性，但在86例伏壁生长型肺腺癌中查见1例阳性患者，说明RET基因融合可能为肺腺癌发生发展过程中的晚期事件。

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[19]        张杰，吴洁，高慧，等.肺癌表皮生长因子受体 基因突变和扩增与临床病理相关性研究.中华 病理学杂志，2011，40:675-678.
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RET 融合在肺癌中存在重要的临床价值， 比较常见的 RET 融合基因为 CCDC6-RET、KIF5B-RET 和TRIM33-RET，其中 KIF5B-RET 最为常见，其阳性患者多为不吸烟或很少吸烟的腺癌患者。大约 1.3%的肺癌肿瘤携带染色体结构变异导致的 RET 融合基因。这类融合几乎只发生在腺癌肿瘤中，目前报道所有 RET

融合都发生在肺腺癌中，并且一般不会与其他驱动致癌基因突变（如 EGFR/KRAS/ALK）同时发生。

融合基因的检测方法相对多样而复杂，主要包括蛋白层面的免疫组化、DNA层面的荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）、二代测序（NGS），以及RNA层面的RT-PCR和NGS。荧光原位杂交（FISH）是检测融合基因的金标准，但是对于相对少见的基因融合的检测，不推荐作为初筛的方法。另外临床样本的类型、肿瘤细胞的多少和标本整体质量的好坏都是影响检测方法选择的重要依据。目的只有一个，因为已经有了相应靶向药，所以要尽最大努力把这部分人群鉴定出来，使他们能够获得更好的治疗。

肺癌中已经发现了越来越多的融合基因，RET是其中一个。这些融合基因的检测方法学上都是相通的，但是各有特点。之前常规进行的肺癌融合分子检测包括ALK和ROS1，现在也要把RET加入到常规检测的行列中。基因融合的检测主要基于三个层面：蛋白、DNA和RNA；包括四种方法：免疫组化、RT-PCR、FISH和NGS，现在FISH是融合检测的金标准。但是前面提到，因为融合在肺癌中发生率比较低，FISH用于初筛的性价比不高，而作为第二平台的验证非常重要。免疫组化在ALK等融合基因中得到应用，但是RET抗体的敏感性和特异性很低，所以免疫组化作为初筛还有待于进一步的临床研究验证，评判标准和与其他平台的一致性还需要更多的临床实践证实。
目前临床应用最多的是RT-PCR和NGS。RT-PCR可以实现联合检测，通过提取RNA进行多基因检测。但是尽管RT-PCR非常方便快速，它存在两个缺点：一是只能检测已知融合基因，会有大约2%的罕见融合假阴性；二是需要mRNA，从很少的肿瘤组织中提取RNA具有一定的挑战性，部分患者样本不一定能够满足检测要求。
NGS也分为DNA和RNA水平。RET和ROS1、ALK融合形式不太一样，DNA层面上检测敏感性几乎可以达到100%，但是NGS产品和整体设计有关，部分研究中也存在漏检，另外一些罕见融合存在假阳性的问题。RNA层面的检测更方便，但是同样存在局限，如RNA的质量和数量。理论上两种NGS结合最完美，但实际临床应用中这种检测模式要求在多数医疗机构难以达到。

RET
Ret Proto Oncogene ）编码酪氨酸激酶 Ret rearranged during transfection ），属于钙粘蛋白超家族成员，作为膜表面分子转导细胞生长及分化信号。 RET 对神经脊的发育至关重要。 RET 与其配体 GDNF 家族的胞外信号转导分子结合而被激活，并进一步激活其下游信号通路。
非小细胞肺癌（NSCLC ）中 ~ 的患者携带 RET 重排 融合，且几乎全部为肺腺癌，为明确的驱动基因变异。
在非小细胞肺癌中， KIF5B 是最常见的 RET 融合伴侣，第二个常见的融合伴侣是 CCDC6 ，其他融合伴侣包括 NCOA4EPHA5 和 PICALM 等 [PMID: 。 NCCN NSCLC 治 疗指南 2A 级推荐 RET 融合检测及相应 RET 抑制剂卡博替尼、凡德他尼治疗 [2018 。过去缺少针对 RET 单一靶点的靶向药物，多种多激酶抑制剂（ MKI ）可不同程度地抑制 RET 激酶活性，除卡博替尼、凡德他尼外，还包括仑伐替尼（ lenvatinib ））[2016 ESMO # 、舒尼替尼、瑞戈非尼、 RXDX 105 等。但此类 MKI 对 RET 看门人突变（ gatekeeper mutation ）如 V804L/M 耐药 [PMID:29657135] 。临床前数据显示， RET 融合伴看门人突变（ KIF5B RET V804L/M ）的 NSCLC 对阿来替尼（ alectinib敏感 [PMID: 。近年来涌现的选择性 RET 抑制剂如 BLU 667 、 LOXO 292 等，在 I 期研究中均显示出良好疗效及耐受性，对颅内病灶亦有良好疗效，还能克服 RET 看门人突变 V804L/M ，为 RET 融合型 NSCLC 患者带来新的希望 。