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KRAS属于RAS基因家族中的一员。KRAS是NSCLC中常见的致癌突变，KRAS突变多见于吸烟患者，在中国NSCLC中的发生率约10%，其中29.5%为KRAS G12C突变，仅次于EGFR突变。KRAS突变常发生于其编码蛋白的第12（G12）、13（G13）和61（Q61）位氨基酸对应的密码子，其中G12C突变最为常见，约为39%，其次是G12V突变（18%～21%）和G12D（17%～18%）。
此外，KRAS 基因突变与NSCLC对吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI靶向治疗药物的原发性耐药有关，也是肺癌患者生存的预后指标之一。
KRASG12C 出现在13%的NSCLC中。2019年WCLC报告了首个KRAS G12C靶点抑制剂AMG510的Ⅰ 期临床研究结果[36], 在所有可评价患者中ORR为48%、DCR为96%。而在960 mg治疗组中ORR为54%、DCR为100%。3级及以上治疗相关不良反应发生率为8.8%, 耐受良好。在晚期KRAS G12C突变患者中显示出有潜力的疗效和可控的安全性, 期待Ⅱ 期临床研究的结果。
在亚洲人群中：
KRAS G12C突变占2.8%
其他KRAS突变占8.4%
在西方人群中：
KRAS G12C突变占15%。
KRAS G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌、3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS G12C突变（＜1%）。
一直以来，有效靶向KRAS信号传导都非常困难。主要是因为KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋，其它部分非常光滑，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋。
迪法雷塞 Divarasib 罗氏
KRAS G12C抑制剂 迪法雷塞（Divarasib，GDC-6036）临床研究汇总 - 内科治疗
格索雷塞 Garsorasib 正大天晴 /中生制药/益方生物
Garsorasib（D-1553） 是国内自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，Ⅰ期临床研究（NCT05383898） 结果显示，Garsorasib（D-1553） 治疗 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 ORR和 DCR 分别为 40.5% 和 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 DOR 为 7.1 个月［20］。
氟泽雷塞 Fulzerasib 信达生物/劲方医药
在国内开展的临床Ⅱ期单臂研究（NCT05005234） 评估了氟泽雷塞（IBI351） 在标准治疗失败或不耐受且携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 中的安全性、耐受性和疗效。结果显示，67 例 NSCLC 疗效可评估人群中，ORR 为 61.2%，DCR 为 92.5%。
Glecirasib（戈来雷塞，JAB-21822） 加科思 / 艾力斯
Olomorasib 礼来
HRS-7058 恒瑞医药
JDQ443
2023 年 ASCO 会议公布了 JDQ443 治疗晚期 KRAS G12C 突变实体瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期剂量递增研究，纳入 20 例NSCLC 患者，ORR 在所有剂量水平组为 45.0%，在推荐剂量 200mg b.i.d. 组为 57.1%。
JAB-21822
JAB-21822是中国药业自主研发的 1 类小分子抗肿瘤药，开发用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者。
德昇济的D3S-001已经陆续拿下美国、中国的突破疗法认证。今年AACR大会上，德昇济公布了D3S-001用于既往经免疫治疗和/或化疗NSCLC I/II 期临床的关键数据。在G12Ci-Navie NSCLC 人群中，cORR为53.6%，DCR达98.8%，mPFS 9.4 个月；在RP2D下，cORR 为52.9%，DCR为98.5%，mPFS高达12.2个月。
索托拉西布 Sotorasib III期临床试验输给迪法雷塞（Divarasib），预计👇
CodeBreak 100 CodeBreak 100 Ⅱ期临床研究结果显示，Sotorasib（AMG 510） 治疗 KRAS 突变 NSCLC 患者的 ORR 为 37.1%， DCR 为 80.6%，中位 PFS 为 6.8 个月［14］。
CodeBreaK 200：Sotorasib治疗经治KRAS G12C 突变晚期 NSCLC的III 期试验 OS（10.6个月 vs. 11.3个月，HR=1.01）无统计学差异
阿达格拉西布 Adagrasib III期临床试验输给迪法雷塞（Divarasib），预计👇
Adagasib（MRTX849） 在 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 中也显示良好的抗肿瘤活性，KRYSTAL 01 临床研究结果显示，Adagasib（MRTX849）的 ORR 为 43%，DCR 为 80.0%，中位 PFS 为 6.5 个月，中位 OS 为 12.6 个月［15］。
2022 年 FDA 已批准 Adagasib 上市，用于携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的后线治疗。
🈯非小细胞肺癌：晚期：KRAS G12C基因突变
📚参考指南：
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
参考文献
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