PDGFRA基因突变/扩增

基因：PDGFRA
突变类型：突变/扩增
变异比例：~7%
靶向药物：舒尼替尼、尼达尼布等

PDGFRA 基因编码的蛋白质是血小板衍生生长因子受体 A(Pdgfr-a),为一种单链跨膜糖蛋白，与C-KIT 同属 III 型酪氨酸蛋白激酶家族，且结构相似，两者的氨基酸序列有很高的同源性。PDGFRA 与配体 PDGF 结合后形成受体配体复合物并活化 PDGFRA，从而激活磷脂酰肌醇、cAMP 及多种蛋白质的磷酸化途径，通过各种信号转导通路将有丝分裂等信号传递入细胞核，诱导相应基因表达，   促进 DNA 合成，引起细胞分裂和增殖。当受体或配体发生异常突变时，可导致恶性肿瘤。
PDGFRA 突变与多种癌症的发病机制相关[1]。例如，在胃肠道间质瘤，和融合中嗜酸综合征和隆凸性纤维肉瘤[2,3]。

参考文献
[1]        Corless CL, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol. 2005 Aug 10;23(23):5357-64.
[2]        Heinrich MC, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003 Jan 31;299(5607):708-10.
[3]        Simon MP, et al. Deregulation of the platelet-derived growth factor B-chain gene via fusion with collagen gene COL1A1 in dermatofibrosarcoma protuberans and giant-cell fibroblastoma. Nat Genet.
1997 Jan;15(1):95-8.



所处肿瘤相关信号通路：
受体酪氨酸激酶/生长因子信号途径



基因改变与治疗相关性：
        在 GIST 中，有~ 5%的病人 PDGFRA 发生突变。具体来说，主要是在 18 外显子 (酪氨酸激酶 2域(TK2); ~ 5%)，12 外显子( juxtamembrane 域; 1%) 和 14 外显子(酪氨酸激酶 1 域 (TK1); < 1%)。除了 18 外显子 D842V 位点突变是耐药突变，其它都是伊马替尼的药敏突变[1]。
研究发现，PDGFRA 基因 D842V 突变是导致 GIST 患者格列卫原发耐药的原因，PDGFRA 突变与C-KIT 基因突变是相互独立的。因此，检测肿瘤患者 PDGFRA 基因突变情况可用于判断格列卫(Imatinib/Glivec/Gleevec)治疗能否有效。

参考文献
[1] Corless CL, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol. 2005 Aug 10;23(23):5357-64.

PDGFRA

PDGFRA    PDGFR 是分子量为 180kD 的单链膜糖蛋白，细胞外配体结合区含 5 个免疫球蛋白样结构域，具保守的半胱氨酸残基，单一跨膜片段；胞内的酪氨酸激酶区断裂处，为亲水氨基酸插入序列。受体分子由α，β两种亚基组成，成熟后的 PDGFR 以二聚体稳态形式(αα，αβ，ββ)与配体 PDGF (platelet-derived growth factor，PDGF)相应异构体(PDGF-AA，AB，BB) 结合。结直肠癌组织中 PDGFR α和 PDGFR β均有表达分布，PDGFR α分布于结直肠正常组织、息肉组织及肿瘤组织上； PDGFR β表达于肿瘤细胞、肿瘤间质细胞和微血管细胞（包括微血管周细胞）上。PDGFRA 基因突变常见于 GIST（胃肠道间质瘤）、胶质母细胞瘤、恶性外周神经鞘等肿瘤，其中 GIST 中 PDGFRA 基因突变率在 5~10%左右，突变主要发生于PDGFRA 基因的近膜端区域(外显子 12)和激酶区(外显子 14 和外显子 18)，突变频率分别为 0.8%和 3.9%，其中以外显子18 突变为主。 PDGFRA 基因突变后则通过活化AKT、MAPK 及 STAT 蛋白中 STAT1 和 STAT3 发挥作用。也有研究发现活化的 A-Raf 激酶能调节 PLCG1 经 PDCFR 依赖途径的信号转导，也能调节 PI3K 经 PDCFR 非依赖的信号转导。另外，已经报道了几种 PDGFRA 融合变体，主要在血液恶性肿瘤和胶质母细胞瘤中。所有这些事件涉及 5'伴侣基因与 PDGFRA 的3'部分的融合，其导致包含激酶结构域的截短的 PDGFRα。这些融合基因大多数导致 PDGFRα的组成型激活，对伊马替尼治疗高度敏感。（1）辅助诊断和预测疗效：伊马替尼是一种酪氨酸蛋白酶抑制剂，能阻断酪氨酸蛋白激酶受体功能，从而抑制肿瘤的形成。已有研究证实，PDGFRA 基因突变的位置能影响肿瘤患者对伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂的反应。研究表明，PDGFRA 基因外显子 12 和外显子 18 大部分基因位点突变后使用伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗时 GIST 患者可从中获益。但如外显子 18 基因位点发生D842V、RD841-842KI 或 D1842-843IM 突变使用伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗时 GIST 患者不能从中获益。（2）在一项开放性、多中心、Ⅱ期临床试验中探究了伊马替尼对携带 Abl, Kit 或 PDGFR 蛋白激酶相关突变的癌症的作用。这项研究中有 14 名嗜酸性粒细胞增多症/慢性嗜酸细胞白血病(HES/CEL)患者，HES 患者每日接受 100 mg-1000 mg 伊马替尼治疗，年龄为 16-64 岁。后续搜集了 35 篇文献报道中和案例系统中的 162 名年龄 11-78 岁的HES/CEL 患者，这些患者接受伊马替尼日剂量为 75 mg- 800 mg。在 FIP1L1- PDGFRα阳性的 HES/CEL 患者(N=61)中,完全血液学缓解为 100%，在 FIP1L1-PDGFRα阴性的 HES/CEL 患者（N=56）中， 完全血液学缓解为 21%，部分血液学缓解为 16%。在细胞遗传学异常状态未知的患者（N=59）中，完全血液学缓解为 58%， 部分血液学缓解为 12%。总的来说，在这些患者（N=176）中，完全血液学缓解为 61%，部分血液学缓解为 13%。（3） 预后评价：当PDGFRA 基因发生突变后，肿瘤侵袭性较发生于 KIT 基因突变的患者侵袭性低。






PDGFB 基因

PDGFB   
PDGFB 基因编码的蛋白是血小板衍生生长因子家族的成员。PDGFB 产物可以形成同源二聚体或者与 PDGFA 形成异源二聚体。PDGFB 基因变异与脑膜瘤有一定关系。另外，由于 22 和 17 号染色体的易位导致的 COL1A1-PDGFB 基因融合是皮肤纤维肉瘤的分子标记。DFSP 发病的分子机制是 DFSP 中存在 17 号染色体和 22 号染色体易位，导致 17 号染色体上的Ⅰ型A1 胶原基因（collagen type Ⅰ a gene，COL1A1）同 22 号染色体上血小板衍生的生长因子β链基因（platelet- derived growth factor B-chain gene，PDGFB）相融合，发生分子结构重排，产生 COL1A1/PDGFB 融合基因，
COL1A1/PDGFB 融合基因是 DFSP 特异性、唯一的融合基因，在其他肿瘤中未检测到该基因。COL1A1 基因和 PDGFB 基因融合过程中，PDGFB 的第 1 号外显子缺失，被不同片段的 COL1A1 序列所取代，使 PDGFB 失去了上游负性调控而引起其克隆性增多，增多的 PDGFB 可以剌激细胞表面PDGFR 表达上调，导致自分泌/旁分泌循环，进一步促进 PDGFB 的形成；PDGFB 可以使蛋白酪氨酸激酶信号通路处于持续激活状态，导致 DFSP 的发生和发展，酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼可以选择性抑制 PDGFRB、ABC 和KIT 激酶的活性，从而抑制 DFSP 细胞的增生。因此检测 DFSP 中 COL1A1/PDGFB 融合基因的表达对 DFSP 的诊断有重要价值，同时可为DFSP 的伊马替尼靶向治疗提供理论依据。