格来雷塞（Glecirasib，JAB-21822）：KRAS G12C抑制剂

KRAS蛋白体积较小且表面相对光滑，除了与GTP/GDP结合的“口袋”之外，缺乏用于药物结合的“口袋”。且KRAS与GTP亲和力高，很难找到与其竞争结合的小分子化合物；
共价抑制剂KRAS G12C是克服KRAS“不可成药”的重大突破，加科思新药研发的格来雷塞（JAB-21822）旨在与KRAS G12C上的Cys12共价结合，从而将蛋白锁定在其与GDP结合的失活状态；

适应证：既往接受过至少一线系统性治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

在来自32,138例跨人种（亚裔，黑人和白人）并涵盖10个瘤种的患者中，KRAS G12C突变比例在肺癌为13.8%, 结直肠癌为3.16%，子宫内膜癌为1.5%，小肠癌为1.4%，胰腺癌为1%#；
KRAS p.G12C在中国癌症患者群体中的发生率，除肺癌为4.3%外，其他肿瘤发生率与全球发病率相似。

临床试验数据显示，格来雷塞单药用于二线非小细胞肺癌患者治疗时，确认客观缓解率（ORR）为 47.9%（56/117），其中包括 4 例患者实现完全缓解（CR），36 例患者肿瘤缩小超过 50%，疾病控制率为 86.3%。中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月，中位总生存期（mOS）为 13.6 个月。中位缓解持续时间（mDoR）数据还未成熟，6 个月和 12 个月的缓解持续时间比例分别为 73.6% 和 56.6%。从安全性数据来看，该产品有良好的安全性特征。

# Amin H Nassar 1, Elio Adib 1, David J Kwiatkowski, N Engl J Med 2021 Jan 14;384(2):185-187. doi: 10.1056/NEJMc2030638.
* Herbert Ho-Fung long, Nan Du，et al. KRAS G12C mutations in Asia: a landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples. TranslLung Cancer Res 2020;9(5):1759-1769




KRAS G12C抑制剂治疗CRC汇总


格来雷塞（JAB-21822）是一款高选择性的KRAS G12C共价键抑制剂，体外研究显示单次给药即能维持24小时的p-ERK抑制作用。

研究背景

KRAS G12C 突变在中国大约4%的NSCLC中发生。Glecirasib是一种强效且高度选择性的共价口服KRAS G12C抑制剂。

研究方法

这项Glecirasib的II期单臂研究（NCT05009329）在中国的43家研究中心开展，入组患者为局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者。受试者必须既往接受过铂类药物治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）以及根据当地标准针对任何可采取措施的突变使用的适当靶向药物。主要研究终点是由独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）。次要研究终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。此次，我们报告了这项关键研究的主要结果。

研究结果

共入组了119例携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，并接受单药glecirasib每日800 mg治疗（中位随访时间为10.4个月）。中位年龄为62岁，79%为男性，21%为女性，80.7%的患者ECOG PS 1。既往治疗线包括1-3线，94.1%（112/119）的患者既往接受过铂类药物和ICI治疗。

有效性

经IRC评估确认后，

ORR=47.9%（56/117；95% CI，38.5%~57.3%）；

DCR=86.3%（101/117；95% CI，78.7%~92%）；

中位PFS=8.2个月（95% CI，5.5~13.1）；

中位OS=13.6个月（95% CI，10.9~NE）；

中位DOR尚未达到（95% CI，7.2~NE）。

安全性

总体而言，在97.5%的受试者中观察到任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）。

最常见的TRAE （≥15%）包括贫血（56.3%）、血胆红素升高（48.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（35.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（35.3%）、高血脂症（28.6%）和γ-谷氨酰转移酶升高（15.1%）。

在39.5%的患者中观察到3级和4级TRAE。未发生5级TRAE。大多数患者可以继续接受治疗，5.0%的患者因TRAE中断治疗。与其他FDA批准的KRAS G12C抑制剂相比，Gleciasib应用中恶心发生率为6.7%，呕吐7.6%的，腹泻为3.4%的，仅报告了1例3级恶心。

研究结论

Glecirasib的关键II期研究已达主要终点，并得到了令人欣喜的ORR和PFS，对KRAS G12C突变的晚期NSCLC展现出有前景的临床活性。此外，Glecirasib耐受性良好，胃肠道毒性极低，可改善患者对口服治疗的依从性。

参考文献
Yuankai Shi, et al. A pivotal phase 2 single-arm study of glecirasib (JAB-21822) in patients with NSCLC harboring KRAS G12C mutation. ASCO Plenary Series: April 2024 Session, Abstract 468214