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制剂与规格：注射剂：68ml/袋，目标剂量为 2.0×106个抗 CD19 CAR-T 细胞/kg 体重（可接受范围：1.5×106～2.0×106个抗 CD19CAR-T 细胞/kg 体重），最高为 2.0×108个抗 CD19CAR-T 细胞/剂量 适应证：1.一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12 个月内复发的大B 细胞淋巴瘤成人患者。本适应证为附条件批准上市，上市后将提供更多的有效性和安全性数据。 2.既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B 细胞淋巴瘤、高级别B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫性大B 细胞淋巴瘤。 合理用药要点：1.请在有血液肿瘤治疗经验的医师指导和监督下使用本品治疗：该药物仅供自体使用，单次静脉输注。 2.白细胞单采前：确保患者没有感染的症状、体征或任何证据。如果患者有活动性感染或炎症性疾病，则延迟白细胞单采。开始白细胞单采前7 天内未接受药理学剂量（泼尼松≥5mg/d 或等效药物）的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。外周或中心静脉导管均可用于白细胞采集，期间使用枸橼酸盐抗凝剂，忌用肝素。 3.单采前药物洗脱：在白细胞分离收集之前，给予化疗或其他药物适当时间洗脱对于优化T 细胞的适应度和实现单采和制备成功非常重要。可能影响淋巴细胞采集的因素：（1）细胞毒性药物和免疫抑制剂：分血前避免淋巴细胞毒性药物，以防 T 细胞采集失败，尽可能避免使用免疫抑制剂（需洗脱2 周或 4～5 个半衰期）。（2）糖皮质激素：治疗剂量皮质激素会导致血液循环中的淋巴细胞快速消耗，低至中等剂量激素可能导致淋巴细胞轻微减少，并在停止治疗后24～48小时恢复正常。（3）粒细胞集落刺激因子：诱导干细胞动员，而白细胞分离产品中的干细胞在通过病毒转导进行基因改造的过程中存在恶性转化风险，因此在白细胞分离之前应停止使用粒细胞集落刺激因子。（4）布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂：伊布替尼可选择性抑制Th2 反应并降低 T 细胞中耗竭标志物 PD-1 表达，可能增强 CAR-T 细胞功能，所以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂可使用至细胞分离前，与CAR-T 细胞同时使用的研究正在进行。（5）其他药物的洗脱期：可参考 2021 EBMT/JACIE—CAR-T 细胞临床实践指南的指导意见。 4.白细胞单采：最佳的单采产品是成功生产的关键，其中细胞的数量和细胞的活性是两个关键的因素。外周血淋巴细胞绝对数和 CD3+细胞计数是在白细胞分离产物中获得足够的 CD3+细胞计数的最佳指标。因此，整个单采过程保证总循环血量大于等于 8000ml，以获得数量在（5～10）×109 范围内的单个核细胞数。 5.清淋预处理：确保患者没有感染症状、体征或任何证据。如果患者有活动性感染或炎症性疾病，则需延迟清淋巴细胞预处理化疗。CRP 水平（≥100mg/L 或其他提示活动性感染或炎症性疾病的检查结果）无显著变化。没有＞1 级的急性神经系统事件（外周感觉神经病变除外）。开始淋巴细胞清除性化疗前：确认阿基仑赛随时可用。阿基仑赛输注前的第 5、4 和 3 天静脉输注环磷酰胺 500mg/m2和氟达拉滨 30mg/m2 进行清除淋巴细胞性化疗。化疗前后相应进行水化，并根据机构指南给予美司钠（2-巯基乙磺酸钠）预防环磷酰胺不良反应。若阿基仑赛输注延迟＞2 周，应重新评估是否需要再次给予淋巴细胞清除性化疗方案。 6.输注前用药及注意事情：本品输注前约1 小时，口服对乙酰氨基酚 500 ～ 1000mg 和口服或静脉使用苯海拉明 12.5～25mg。确保患者没有感染的体征、症状或任何证据，如果患者有活动性感染或炎症性疾病，则延迟阿基仑赛输注。 CRP水平（≥100mg/L 或其他提示活动性感染或炎症性疾病 的检查结果）无显著变化。开始阿基仑赛输注前 5 天内未接 受药理学剂量（泼尼松≥5mg/d 或等效药物）的糖皮质激素 或其他免疫抑制剂治疗。从清淋预处理化疗结束到开始阿基 仑赛输注不超过2 周。输注前和输注后恢复期间，确保备有 至少 2 个剂量的托珠单抗和完善的急救设备。 7.桥接治疗：指在淋巴细胞采集和最终输注CAR-T 产品之间应用抗肿瘤药物，包括放疗、化疗、激素治疗、靶向治疗、联合治疗等，以维持疾病的控制。目的为预防临床显著的疾病进展的发生，保证患者可顺利接受淋巴细胞清除治疗和 CAR-T 细胞的输注。淋巴瘤患者选择桥接治疗时，考虑的因素包括：既往化疗及化学免疫治疗的缓解情况、总肿瘤负荷和肿瘤侵犯的分布和部位、患者的身体状况、单采的时机和患者疾病的组织学特征等因素。桥接方案不宜过强，否则不良反应可能会影响后续清淋化疗及细胞回输。部分药物特别是半衰期较长的免疫药物，如阿伦单抗、达雷妥尤单抗、免疫检查点抑制剂和维布妥昔单抗，可能会影响 CAR-T 细胞的扩增或存活，应当避免应用。桥接治疗必须在淋巴细胞清除化疗前 7 天完成。相关桥接治疗药物的洗脱期可参考2021 EMBT/EHA 指南中的推荐。 8.阿基仑赛输注：建议中心静脉通路输注，勿使用白细胞滤器，确认患者信息与产品袋标签信息一致。输注前用生理盐水灌注管道，重力输注，30 分钟内输完。输注过程中，防止细胞聚集，输注完毕后用生理盐水冲洗管道。 9.输注后需观察的重点事件：（1）感染：输注阿基仑赛后患者可发生严重或危及生命的感染一旦发生发热性中性粒细胞减少症，应评估感染情况并使用广谱抗生素、补液及其他支持治疗。（2）延迟性血细胞减少：有指征需要输注任何血制品（如血小板或压积红细胞）时，需进行辐射及使用去白细胞滤器，以降低患者对输注白细胞致敏及 CMV 感染风险。（3）低丙种球蛋白血症：必要时，可预防性使用抗生素及进行免疫球蛋白替代治疗以防感染复发。（4）病毒再激活和活病毒疫苗接种：开始淋巴细胞清除性化疗前至少 6 周内、本品治疗期间、直至治疗后免疫恢复前，均不建议使用活病毒疫苗进行免疫接种。此外，输注本品后在进行过评估和培训的医疗机构内监测至少 10 天，以观察 CRS 症状和神经系统毒性。建议患者在输注本品后至少 4 周内需要在经评估和培训的医疗机构附近居住。 10. 鉴于本品治疗相关风险，如果存在以下情况患者需延迟输注：（1）之前化疗导致的严重不良反应尚未恢复（尤其是肺部反应、心脏反应或低血压）。（2）未控制的活动性感染。（3）活动性移植物抗宿主病。 11.CRS 与管理：使用本品治疗后，可能发生致命或危及生命的 CRS。输注后需要监测患者 CRS 的症状或体征 4 周。建议患者一旦出现 CRS 的症状或体征，立即就医，参照指南给予支持治疗、托珠单抗治疗或托珠单抗联合糖皮质激素治疗。CRS 的诊断需要排除全身炎症反应的其他原因（包括感染）。一旦发生发热性中性粒细胞减少症，应评估感染并使用广谱抗生素、补液及其他支持治疗。应考虑在重度或无缓解 CRS 患者中评价噬血性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征。在给予托珠单抗和糖皮质激素后，本品继续扩增并持续存在。不推荐使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗本品相关CRS。 CRS 的管理：根据临床表现确定是否存在 CRS。评估和 治疗其他引起发热、缺氧和低血压的原因。如果怀疑存在 CRS，则参见表 21 中的建议进行处理。如患者发生 2 级或以上 CRS （如对补液治疗无反应的低血压或需要吸氧的缺氧），应进行持续的心电监护和血氧饱和度监测。如患者发生严重 CRS，需要考虑进行超声心动图以评估心脏功能。对于严重或危及生命的CRS，需要考虑重症监护支持治疗。
a Lee et al. 2014。 b 关于神经系统毒性的处理参见表 22。 c 详见托珠单抗处方信息。 d 替代治疗包括（但不限于）：阿那白滞素、司妥昔单抗、芦可替尼、环磷酰胺、IVIG 和ATG。 e 暂不推荐预防性系统性使用糖皮质激素。 12.神经系统毒性与管理：使用本品治疗后，可能发生致命或危及生命的神经系统毒性。有中枢神经系统疾病（如惊厥发作或脑血管缺血）病史患者的风险可能增加。输注后，需要监测患者的神经系统症状和体征 4 周，并及时治疗。 监测患者的神经系统毒性/免疫效应细胞相关神经系统毒性综合征的症状和体征，排除其他引起神经系统症状的原因。患者发生 2 级或以上神经系统毒性/免疫效应细胞相关神经系统毒性综合征时，需要持续心电监护和血氧饱和度监测。患者发生严重或危及生命的神经系统毒性时需要重症监护支持治疗。对于任何级别的神经系统毒性，考虑使用左乙拉西坦预防癫痫发作。神经系统毒性分级以及处理建议见下表。 表 22 神经系统毒性分级及处理建议 | 分级评估 a | | | | 参见表 21 中托珠单抗给药治疗 1 级 CRS。此外，静脉给予 1 剂地塞米松 10mg；如果 2 天后症状未改善，则重复静脉给予地塞 米松 10mg | 静脉给予 1 剂地塞米松 10mg；如果 2 天后症状未改善，则重复静脉给予地塞米松 10mg | | | 参见表 21 中托珠单抗给药治 2 级 CRS。此外，静脉给予地塞米松 10mg，每天四次；如果症状改善，继续使用糖皮质激素，直至严重程度为 1 级或以下，然后根据临床需要迅速逐渐减量；如果症状未改善，则 按以下适当级别进行管理 | 静脉给予地塞米松 10mg，每天四次；如果症状改善，继续使用糖皮质激素，直至严重程度为 1 级或以下，然后根据临床需要迅速逐渐减量；如果症状未改善，则按以下适 当级别进行管理 | | | 参见表 21 中托珠单抗给药治疗 2 级 CRS，此外，静脉给予甲泼尼龙 1000mg，每天一次；如果症状改善，则按上述适当级别进行管理，并继续使用糖皮质激素，直至严重程度为 1 级或以下，然后根据临床需要 逐渐减量；如果症状未改善，则按 4 级进 行治疗 | 静脉给予甲泼尼龙 1000mg，每天一次；如果症状改善，则按上述适当级别进行管理，并继续使用糖皮质激素，直至严重程度为1 级或以下，然后根据临床需要逐渐减量；如果症状未改善，则按 4 级进行治疗 | | | 参见表 21 中托珠单抗给药治疗 2 级 CRS。此外，静脉给予甲泼尼龙 1000mg，每天两次；如果症状改善，则按上述适当级别进 行管理，并继续使用糖皮质激素，直至严 | 静脉给予甲泼尼龙 1000mg，每天两次；如果症状改善，则按上述适当级别进行管理，并继续使用糖皮质 激素，直至严重程度为1 级或以下， |
a.严重程度基于不良事件通用术语标准。 b.替代治疗包括（但不限于）：阿那白滞素、司妥昔单抗、芦可替尼、环磷酰胺、IVIG 和 ATG。 c.暂不推荐预防性系统性使用糖皮质激素。 13.严重感染与处理：输注本品后患者可发生严重或危及生命的感染。伴有临床意义的活动性系统感染的患者，不应使用本品。本品输注前后须监测患者感染的症状和体征，并进行适当治疗。参照相关指南或医疗机构的诊疗常规预防性使用抗菌药物。 36%的非霍奇金淋巴瘤患者在阿基仑赛输注后观察到发热性中性粒细胞减少症，并可能并发于 CRS。一旦发生发热性中性粒细胞减少症，应评估感染情况并使用广谱抗生素、补液及其他支持治疗。在免疫抑制患者中报告了危及生命和致死性机会性感染，包括播散性真菌感染（如念珠菌性脓毒症和各种曲霉菌感染）和病毒再激活（如人疱疹病毒-6 脑炎和乳头多瘤空泡病毒引起的进行性多灶性脑白质病）。在发生神经系统事件的免疫抑制患者中应考虑人疱疹病毒-6 脑炎和进行性多灶性脑白质病的可能性，并进行适当的诊断评估。 14.乙肝病毒再激活：应用靶向 B 细胞的药物治疗时，患者可发生乙型肝炎病毒再激活，部分病例可发生暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在采集细胞用于生产阿基仑赛之前，应按照相关临床指南对乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒进行筛查。 15. 血细胞减少症：清淋巴细胞性化疗及本品输注后，患者可能会出现数周血细胞减少，本品输注后应监测血细胞计数。 16.低丙种球蛋白血症：接受本品治疗的患者可发生B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症，本品治疗后应监测免疫球蛋白水平，采取预防感染措施；可预防性使用抗生素及进行免疫球蛋白替代治疗以防感染复发。 ※17.接受两种或两种以上的全身治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤的成年患者（FDA 已批准该适应证，国内尚未获批）。
参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）
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