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人表皮生长因子受体2（HER2）突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%~4%，常见于不吸烟、女性、脑转移和肺腺癌患者。 目前，HER2突变型NSCLC标准一线治疗为铂类化疗和免疫治疗，后线治疗的选择有限，疾病晚期患者亟需更多有效的治疗方式。 瑞康曲妥珠单抗（trastuzumab rezetecan）是一种靶向HER2的新型抗体-药物偶联物（ADC），可通过与表达HER2的肿瘤细胞结合并内吞释放毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。既往瑞康曲妥珠单抗早期临床研究发现，瑞康曲妥珠单抗在多个扩展剂量下，对不同类型晚期实体瘤均具有良好的安全性特征。
HORIZON-Lung试验结果显示，对于既往接受过治疗的HER2突变型NSCLC患者，使用瑞康曲妥珠单抗可达到具有临床意义的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到73%、6个月持续缓解率为83.9%、疾病控制率为98.9%、96.7%患者肿瘤缩小、中位无进展生存期（PFS）为11.5个月，安全性可控。
HORIZON-Lung试验是在中国35家医学中心开展的一项多中心、单臂、1/2期临床试验。研究纳入年龄18~75岁的HER2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者94例。所有患者均符合以下入选条件：1）既往接受过化疗和PD-1/PD-L1抑制剂（同时治疗或序贯治疗）、治疗期间或治疗后疾病发生进展，或是患者对治疗不耐受；2）东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分为0~1分；3）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST4）1.1版本，至少有一处可测量的颅外病变；4）可提供12个月内的肿瘤组织用于分析；5）预期寿命至少为12周。所有患者均静脉注射4.8 mg/kg的瑞康曲妥珠单抗，每3周一次。
所有患者中，45%（42/94）为男性、26%（24/94）入组时存在脑转移、外显子20插入突变为主要突变类型[72%（68/94）为Ala775_Gly776insTyrValMetAla突变]、既往治疗中位线数为2线。截至2024年6月16日，中位随访时间为8.7个月，65%（61/94）例患者仍在接受治疗。
研究结果显示，经独立审查委员评估确认客观缓解率为73%（69/94），均为部分缓解；25%（23/94）患者病情稳定；疾病控制率为98.9%；96.7%患者肿瘤缩小。经研究者评估的客观缓解率与独立审查委员的评估结果相一致。
▲患者的肿瘤大小最佳变化比例，以及经独立审查委员评估确认的部分缓解（蓝色）、病情稳定（绿色）和疾病进展（橙色）患者分布情况（1例患者病灶不可测量，经评估属于不完全缓解和非进展性疾病，未纳入图中）（图片来源：参考文献[1]） 确认达到客观缓解的69例患者，中位持续缓解时间尚在积累中（95%CI：8.3个月~未达到），74%（51/69）患者在数据截止日期时持续缓解，6个月持续缓解率（事后分析）为83.9%。此外，在预先设定和事后基线亚组ORR指标分析中，无论既往治疗线数如何（既往一线治疗患者72.1% vs. 既往≥2线治疗患者74.5%）、是否使用酪氨酸激酶抑制剂（使用TKI患者77.3% vs. 未使用TKI患者72.2%）、是否存在脑转移（脑转移患者87.5% vs. 无脑转移患者68.6%），研究人员均观察到患者使用瑞康曲妥珠单抗后可获得更高缓解率。
▲达到客观缓解的患者的持续缓解时间（图片来源：参考文献[1]）
截至2024年6月14日，经独立审查委员评估确认27%（25/94）患者发生疾病进展或死亡。中位PFS为11.5个月（95%CI：9.9个月~未达到），6个月的无进展生存率（事后分析）为86.8%（95%CI：77.4%~92.5%）。事后分析还发现，基线时有脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为9.9个月（95%CI：8.4个月~未达到）和11.5个月（95%CI：10.5个月~未达到）；而Ala775_Gly776insTyrValMetAla突变患者和其他突变患者中位PFS分别为12.3个月（95%CI：9.9个月~未达到）和11.5个月（95%CI：7.6个月~未达到）。总生存期数据尚不成熟，已记录到有3例（3%）患者死亡。 ▲经独立审查委员评估确认的PFS率（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，中位持续治疗时间为8.0个月，所有患者均发生了至少1起治疗相关不良事件，其中62%（58/94）患者报告了3级及以上不良事件，主要为中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血等。2例患者因不良事件（恶性肿瘤进展）死亡，经研究者评估与治疗无关。整体而言，瑞康曲妥珠单抗治疗中止率较低（1%），未发生因治疗相关不良事件导致的死亡，安全性特征可控。
总之，本次研究结果显示，HER2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者使用瑞康曲妥珠单抗，客观缓解率可达到73%，且无论既往治疗线数如何、是否使用过TKI或基线是否存在脑转移，均可观察到一致的抗肿瘤活性。瑞康曲妥珠单抗为既往接受过治疗的HER2突变型NSCLC患者提供了潜在治疗新选择，研究结果支持在疾病早期阶段开展瑞康曲妥珠单抗相关研究。文章表示，目前正在开展一项随机、3期临床试验，对比瑞康曲妥珠单抗治疗与含铂类化疗+免疫治疗作为一线治疗策略在HER2突变型NSCLC患者中的疗效。
参考资料 [1] Ziming Li, Yan Wang, Yuping Sun, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Published February 25, 2025. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00012-9 [2] Wolfgang M Brueckl. Trastuzumab rezetecan, a new antibody–drug conjugate in HER2-mutated NSCLC. Published February 25, 2025. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00065-8 [3] Ting. Z, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles. 2023 AACR LB031 [4] Ting. Z, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody–drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, superior bystander killing effect and favorable safety profiles. Research Square [5] Ogitani Y, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2822 [6] Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697. doi: 10.1200/JCO.21.02550 [7] Mazières J, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):281-6. doi: 10.1093/annonc/mdv573 [8] Frances A. Shepherd et al. Prospective Randomized Trial of Docetaxel Versus Best Supportive Care in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy. JCO 18, 2095-2103(2000). DOI:10.1200/JCO.2000.18.10.2095 [9] Vathiotis IA,et al. Evolving Treatment Landscape of HER2-mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Trastuzumab Deruxtecan and Beyond. Cancers. 2023; 15(4):1286. doi.org/10.3390/cancers15041286 [10] Chu X, et al. Treatment efficacy of HER2-mutant lung adenocarcinoma by immune checkpoint inhibitors: a multicenter retrospective study. Cancer Immunol Immunother. 2022 Jul;71(7):1625-1631. doi: 10.1007/s00262-021-03100-5
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