抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）：抗真菌药的适应证和注意事项

一、两性霉素 B 及其含脂制剂
两性霉素 B 为多烯类抗真菌药，通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇相结合，引起细胞膜的通透性 改变，导致细胞内重要物质渗漏，而使真菌细胞死亡。
两性霉素 B 现有品种为两性霉素 B 去氧胆酸盐和 3 种含脂制剂：两性霉素 B 脂质复合体（ABLC ， Abelcet® )、两性霉素 B 胆固醇复合体（ABCD ，Amphotec® , Amphocil® ) 和两性霉素 B 脂质体（L-AmB， AmBisome® )。两性霉素 B 含脂制剂可使与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少，在肝、脾、肺等 组织中浓度增加，肾组织浓度降低。
【适应证】
1.两性霉素 B 去氧胆酸盐适用于下列真菌所致侵袭性真菌感染的治疗：隐球菌病、芽生菌病、 播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病， 由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉 属等所致的毛霉病， 由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病， 曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。本药 尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。
2.两性霉素 B 含脂制剂适用于肾功能不全患者侵袭性曲霉病、不能耐受有效剂量的两性霉素 B 去氧胆酸盐， 以及两性霉素 B 去氧胆酸盐治疗无效的侵袭性真菌病患者。两性霉素 B 脂质体还可用 于中性粒细胞缺乏伴发热疑为真菌感染患者的经验治疗。
【注意事项】
1.对本类药物过敏的患者禁用。
2.两性霉素 B 毒性大，不良反应多见，但本药有时是某些致命性侵袭性真菌病唯一疗效比较肯 定的治疗药物，因此必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应两方面权衡考虑是否选用本药。
3.两性霉素 B 所致肾功能损害常见，少数患者可发生肝毒性、低钾血症、血液系统毒性，因此 用药期间应定期测定肾功能、肝功能、血电解质、周围血象、心电图等， 以尽早发现异常，及时处 理。应避免联合应用其他肾毒性药物，出现肾功能损害时，根据其损害程度减量给药或暂停用药。 原有严重肝病者不宜选用本类药物。
4.原有肾功能减退，或两性霉素 B 治疗过程中出现严重肾功能损害或其他不良反应，不能耐受 两性霉素 B（去氧胆酸盐）治疗者，可考虑选用两性霉素 B 含脂制剂。
5.本类药物需避光缓慢静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为 4～6 小时或更长；含脂制剂通常为 2～4 小时。给药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注，以减少发热、寒 战、头痛等全身反应。
6.如果治疗中断 7 天以上，需重新自小剂量（0.25mg/kg）开始用药，逐渐递增剂量。
7.本品属妊娠期 B 类药物，孕妇确有应用指征时方可使用。哺乳期患者用药期间应停止哺乳。
二、氟胞嘧啶
氟胞嘧啶在真菌细胞内代谢为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的 RNA，从而抑制 DNA 和 RNA 的 合成，导致真菌死亡。对新型隐球菌、念珠菌属具有良好抗菌作用，但非白念珠菌对该药的敏感性 较白念珠菌差。
【适应证】
适用于敏感新型隐球菌、念珠菌属所致严重感染的治疗。本药单独应用时易引起真菌耐药，通 常与两性霉素 B 联合应用。
【注意事项】
1.本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。
2.下列情况应慎用本药：骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物的患者，肝、肾功 能损害的患者。
3.老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。 4.用药期间应定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能。
5.定期进行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后应补给一次剂量。
6.本品属妊娠期用药 C 类。孕妇如确有应用指征，仔细权衡利弊后决定是否应用。哺乳期患者 用药期间应停止哺乳。
7.不推荐儿童患者应用本药。
三、 吡咯类
吡咯类包括咪唑类和三唑类，具有广谱抗真菌作用，咪唑类药物常用者有酮康唑、咪康唑、克 霉唑等，主要为局部用药。三唑类中已上市品种有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，主要 用于治疗侵袭性真菌病。
【适应证】
1.氟康唑：（1）念珠菌病（ 克柔念珠菌除外）：用于治疗口咽部和食管感染；播散性念珠菌病， 包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外阴阴道炎。尚可用于骨髓移植受者接受细胞 毒类药物或放射治疗时，预防念珠菌感染的发生。（2）新型隐球菌病， 以及隐球菌脑膜炎经两性霉 素 B 联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗用药。（3）球孢子菌病。（4）作为芽生菌病的可选用药。
2.酮康唑：念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组胞浆菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病。本 药难以通过血脑屏障，故不用于上述真菌感染累及中枢神经系统者。由于本药的肝毒性，近年临床 应用日趋减少， 以皮肤局部应用为主。
3.伊曲康唑：（1）静脉注射液适用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗，还适用于 治疗肺部及肺外芽生菌病，组织胞浆菌病， 以及不能耐受两性霉素 B 或两性霉素 B 治疗无效的曲霉 病。（2）胶囊剂适用于皮肤真菌所致的足趾或/和手指甲癣。因胶囊剂口服吸收差，现较少用于侵袭性真菌病的治疗。（3） 口服制剂可与本品注射剂序贯使用，用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者 的经验治疗，也可用于口咽部和食管念珠菌病的治疗。伊曲康唑注射及口服后，尿液和脑脊液中均 无原形药，故不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。
4.伏立康唑：侵袭性曲霉病，非粒细胞缺乏患者念珠菌血症及念珠菌属所致播散性皮肤感染、 腹部、肾脏、膀胱壁及伤口感染；食管念珠菌病，不能耐受其他药物或经其他药物治疗无效的赛多 孢菌属和镰孢霉属所致的严重感染。
5.泊沙康唑：13 岁及以上严重免疫功能缺陷患者（如造血干细胞移植受者发生移植物抗宿主反 应，或血液系统恶性肿瘤化疗后长期中性粒细胞缺乏者），预防侵袭性曲霉病和念珠菌病；口咽部念 珠菌病的治疗，包括伊曲康唑或氟康唑治疗无效者。此外，本品在体外对毛霉属、根霉属等接合菌 具良好抗菌活性。
【注意事项】
1.禁用于对本类药物及其赋形剂过敏的患者。
2.本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用，因可导致严重心律紊乱。
3.本类药物可致肝毒性， 以酮康唑较为多见。表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性， 包括肝衰竭和死亡。因此在治疗过程中应严密观察临床征象及监测肝功能，一旦出现临床症状或肝 功能持续异常，须立即停止治疗。肝病患者有明确应用指征时，应权衡利弊后决定是否用药。
4.伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。
5.伊曲康唑和伏立康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此两者注射剂分别不宜用于肌酐清 除率＜30 ml/min（伊曲康唑）和＜50 ml/min（伏立康唑）的患者。
6.氟康唑、酮康唑和伊曲康唑为妊娠期用药 C 类，孕妇患者确有应用指征时，应充分权衡利弊 后决定是否应用；伏立康唑为妊娠期用药 D 类，孕妇应避免应用，但在确有应用指征且患者受益大 于可能的风险时可在严密观察下慎用。
7.酮康唑不宜用于 2 岁以下儿童；氟康唑不推荐用于 6 个月以下婴儿；伊曲康唑不推荐用于儿 童患者；伏立康唑不推荐用于 2 岁以下儿童患者。儿童患者确有应用指征时，须充分权衡利弊后决 定是否应用。
8.伏立康唑通过细胞色素 P450 同工酶代谢，与华法林、环孢素 A、他克莫司、苯妥因、奥美拉唑、 非核苷类逆转录酶抑制剂、苯二氮卓类、他汀类、双氢吡啶钙通道阻滞剂、磺脲类口服降糖药、长 春花碱等药物存在相互作用。
9．泊沙康唑禁止与麦角生物碱类药物（麦角胺、二氢麦角胺）合用；泊沙康唑可通过抑制 CYP3A4， 干扰其他药物代谢，禁止与 CYP3A4 底物，特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、卤泛群或奎尼丁合用， 因其可增加上述药物的血浓度，导致 Q-T 间期延长，但尖端扭转性室性心动过速极少见；泊沙康唑 应避免与西米替丁、利福布汀、苯妥因合用，除非利大于弊。泊沙康唑与环孢霉素、他克莫司及咪 唑达仑合用时，后数者需减量使用，并监测血药浓度。
四、棘白菌素类
棘白菌素类抗真菌药物能抑制许多丝状真菌和念珠菌细胞壁成分β-（1，3）-D-葡聚糖的合成， 使真菌细胞溶解。该类药物对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉具良好抗菌活性，对白念珠菌等多数念珠菌属具高度抗真菌活性，但对近平滑念珠菌作用相对较弱。新型隐球菌对本品天然耐药。 目 前国内已上市的棘白菌素类抗真菌药有卡泊芬净和米卡芬净。
【适应证】
1.卡泊芬净：（1）念珠菌血流感染和下列念珠菌感染：腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染。（2） 食管念珠菌病。（3）难治性或不能耐受其他抗真菌药治疗（如两性霉素 B 去氧胆酸盐、两性霉素 B 含脂制剂和/或伊曲康唑）的侵袭性曲霉病。（4）中性粒细胞缺乏伴发热经广谱抗菌药治疗无效疑 为真菌感染患者的经验治疗。
2.米卡芬净：成人和 4 个月及以上儿童下述感染的治疗与预防：（1）念珠菌属血流感染、急性 播散性念珠菌病、念珠菌腹膜炎和腹腔脓肿。（2）食管念珠菌病。（3）造血干细胞移植受者移植 前预防念珠菌病。（4）侵袭性曲霉病（临床资料有限）。
【注意事项】
1.禁用于对本类药物过敏的患者。
2.本类药物属妊娠期用药 C 类，孕妇患者确有应用指征时，应充分权衡利弊后决定是否应用。 哺乳期患者用药期间应停止哺乳。
3.除非利大于弊卡泊芬净不宜与环孢素合用，因可导致血清转氨酶升高。 4.卡泊芬净不推荐用于 18 岁以下儿童。
5.应用米卡芬净可能发生血管内溶血和血红蛋白尿，此时应充分权衡利弊决定是否继续用药。
五、特比萘芬
【适应证】
本品适用于皮肤癣菌所致的手指及足趾甲癣。
【注意事项】
1.禁用于对本药及其赋形剂过敏的患者。
2.本药有肝毒性，在治疗过程中应定期检查肝功能，如出现异常应及时停药。肝硬化或活动性 肝病的患者不宜应用本药。
3.肾功能受损（肌酐清除率低于 50ml/min 或血肌酐超过 300μmol/L）的患者剂量应减半。 4.本品属妊娠期 B 类用药，妊娠期患者确有应用指征时，应在充分权衡利弊后慎用。
5.不推荐儿童患者使用本药。
六、灰黄霉素
【适应证】
适用于治疗皮肤癣菌引起的各种浅部真菌病，包括头癣和手足癣等， 目前仍为治疗头癣首选药 物。
【注意事项】
1.本品禁用于卟啉病、肝功能衰竭及对本品过敏者。 2.灰黄霉素在动物实验中有致癌、致畸作用。
3.本品偶可致肝毒性，有肝病或肝功能损害者需权衡利弊后决定是否用药。
4.本品可诱发卟啉病、红斑狼疮。红斑狼疮患者如有指征应用该药时必须权衡利弊后决定。
5.男性患者在治疗期间及治疗结束后至少 6 个月应采取避孕措施。
6.孕妇禁用。育龄期妇女患者服药期间采取避孕措施，并持续至治疗结束后 1 个月。 7.疗程中需定期监测肝功能、周围血象、尿常规及肾功能。
8.2 岁以下儿童缺乏应用本品的资料。
七、制霉菌素
制霉菌素亦为多烯类抗真菌药，体外抗菌活性与两性霉素 B 相仿。本品口服后胃肠道不吸收。
【适应证】
适用于治疗皮肤黏膜念珠菌病， 口服该药可治疗肠道或食管念珠菌病；局部用药治疗口腔念珠 菌病、阴道念珠菌病和皮肤念珠菌病。
【注意事项】
1.对本品过敏的患者禁用。 2.孕妇及哺乳期妇女慎用。