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随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）在临床上广泛应用，其引起的内分泌系统不良反应越来越常见，主要累及多个内分泌腺如甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺等，导致内分泌功能紊乱。其急症如不能在早期得到正确的鉴别和防治，可能会危及生命。 下面我们重点来看一下免疫检查点抑制剂引起的肾上腺皮质功能不全怎样识别？怎样处理？ 1.流行病学与发病机制 ICPis 相关肾上腺功能不全（primary adrenal insufficiency，PAI）是较罕见的内分泌 irAEs，发生率仅为 0.8%~2.0% ，尚无明确的高危风险因素。其潜在的病理生理机制尚不清楚。有研究发现 2 例患者检测到抗肾上腺抗体。一些研究报道了肾上腺炎症的形态学表现。PET-CT 扫描显示肾上腺均表现为高代谢状态，与肾上腺自身免疫破坏相一致。ICPis 相关 PAI 的临床表现常与垂体炎类似，严重者可发生肾上腺危象。 2.诊断 2.1 急症临床表现 典型的肾上腺功能不全的急性期表现或亚急性期表现：全身乏力、疲劳、脱水、发热、低血压、消化系统症状（厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等）、精神症状（冷漠、焦虑、抑郁等）、皮肤色素沉着、体质量下降、低钠血症、高钾血症、低血糖等。PAI 严重者可发生肾上腺危象，表现为低血压休克、脱水、意识障碍、腹痛、呕吐、发热等。部分患者也可能仅仅出现低钠血症。 2.2 激素水平 非紧急情况下，8：00 血浆皮质醇<138 nmol/L（5 μg/dL）和血浆 ACTH 升高，可证实 PAI 的诊断。如果 8：00皮质醇在 138~500 nmol/L（5~18 μg/dL），则应进行 ACTH 激发试验，作为诊断“隐藏”的肾上腺功能不全第二诊断标准。如果测试过程中皮质醇水平<500 nmol/L（18 μg/dL），则可证实肾上腺功能不全。可伴有肾素活性增高。 2.3 其他检查 肾上腺皮质功能不全的原发性或继发性病因可通过测定 ACTH 来确定。对于 PAI，应进行抗 21-羟化酶抗体的检测，以检查自身免疫的可能性。如果之前的影像学检查结果超过 3 个月（作为肿瘤随访的一部分），应进行肾上腺 CT 检查，以寻找提示肾上腺炎或肾上腺萎缩的肾上腺形态学变化，并排除对双侧肾上腺转移的鉴别诊断或肺结核所导致的肾上腺结核。 2.4 诊断标准 诊断 ICPis 相关的 PAI 主要是根据血清皮质醇水平降低和 ACTH 水平正常或升高，同时 ACTH 刺激试验中皮质醇的反应降低，而 ACTH 仍保留对促肾上腺皮质激素释放激素刺激的反应。另外，需通过抗 21-羟化酶抗体、肾上腺 CT 等辅助检查排除其他病因的 PAI。若患者病情变化，紧急治疗肾上腺危象的同时通过检测清晨 8：00 空腹血皮质醇和 ACTH 加以鉴别，当血皮质醇降低，ACTH 升高，诊断为原发性肾上腺功能减退症；若血皮质醇和 ACTH 均降低，则诊断为继发性肾上腺皮质功能减退症。 3 治疗 3.1 处理原则与治疗时机 在急性 PAI 情况下，应紧急启动患者护理。尽管完全的恢复很难，但必须对患者和肿瘤学家都进行关于调整氢化可的松剂量和注射氢化可的松琥珀酸酯的教育。手术前或任何应激剂量的激素治疗前应咨询内分泌科医师。 3.2 急性期处理和慢性期过渡治疗 在 ICPis 患者发生急性肾上腺功能不全的情况下，建议静脉注射（或肌内注射或皮下注射）100 mg 氢化可的松琥珀酸酯，然后开始连续输注100 mg 氢化可的松半琥珀酸酯超过 24 h。治疗急性肾上腺皮质功能不全与 ICPis 无关。当临床和生化参数改善时，应继续口服 60 mg/24 h 氢化可的松。在没有急性症状的情况下，剂量可减少到 15~30 mg/24 h。然后开始使用氟化可的松治疗，每天 50 μg，由内分泌学专家进行调整。在急性肾上腺功能不全的情况下，ICPis 可以停止，但并非明确的禁忌。当正确给予氢化可的松进行替代治疗，且患者临床和生化学（血电解质）稳定，ICPis 可以以正常剂量重新进行（图 5）。
PAI 的慢性期治疗与艾迪生病的推荐治疗相同。包括氢化可的松（大致 20~30 mg，每天服用 2 次或 3 次）和氟化可的松（平均剂量为 100 μg/d）。在已知 PAI 患者中进行 ICPis治疗，氢化可的松剂量为 15~30 mg/d，根据临床和生化参数以及患者的一般状态进行调整。这个剂量的替代治疗不会达到免疫抑制的效果。氟化可的松的补充可根据血压、血钾和血浆肾素进行调节。患者应由内分泌学家进行随访，并应提供旨在预防急性发作的教育。同样，在急症的情况下，应将调整氢化可的松剂量的方式与肿瘤学专家进行沟通。 4 护理措施 4.1 慢性肾上腺功能减退的护理 ①病情观察：有无低血糖、低血压的症状，注意有无脱水、虚脱、厌食、呕吐、精神不振、嗜睡乃至昏迷等症状。若病情加重，疑似肾上腺危象，立即与医生联系。②一般护理：提供安静、安全舒适、光线柔和的环境，避免过度劳累与情绪激动。③饮食护理：给予高蛋白、高热量、高维生素的营养饮食，纠正水电解质紊乱，增加机体抵抗力。④心理护理：解除患者焦虑情绪，保持良好的心态。⑤健康教育：同垂体功能减退。 4.2 肾上腺危象的观察及护理 密切观察生命体征，随访血压、血糖。加强疾病护理，保持呼吸道通畅，予吸氧。建立静脉通路，保证激素类药的准确使用。高热者降温，低温者注意保暖。注意加强心理护理，缓解焦虑情绪。 5 随访 临床上 ICPis 相关性 PAI 的不良反应较为罕见，及时诊治预后较好，但未及时救治的 PAI 可能是永久性的，需长期激素替代治疗。ICPis 相关性 PAI 患者在接受激素替代治疗使病情稳定后，可以考虑重启 ICPis 治疗（图 6）。
参考文献：吴永忠,吴绮楠,蒲丹岚,等.免疫检查点抑制剂主要内分泌不良反应急症处理中国专家共识[J].重庆医科大学学报,2023,48(01):1-12.DOI:10.13406/j.cnki.cyxb.002758.
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