病理学检查原则（PM-A）

病理评估

·间皮瘤起源于体腔周围浆膜层细胞。在所有间皮瘤中，约85%源自胸膜，约15%源自腹膜，其余（＜1%）源自心包或鞘膜。 [1]

·在美国，弥漫性胸膜间皮瘤每年影响约3000名患者，年发病率为约十万分之一。 [2] , [3]

·间皮瘤的病理评估是通过芯针活检取样、胸膜切除术或其他更广泛的切除术（例如，胸膜外全肺切除术（EPP））获取肿瘤组织进行病理评估。鉴于其罕见性以及与其他疾病重叠的镜下特征，弥漫性间皮瘤的组织学诊断可能较为困难。

·为了确认间皮瘤的病理诊断，临床上使用的诊断工具包括组织学评估、免疫组织化学（IHC）、细胞遗传学和分子技术（例如，靶向下一代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）、单核苷酸多态性微阵列）。尽管有多种诊断工具包，但诊断主要依赖于正确的组织学评估和IHC。

·国际癌症研究机构（IARC）发布的2021年新版世界卫生组织（WHO）胸部肿瘤分类对2015年版作了如下修改 [1] , [4] ：

▸新实体：原位间皮瘤

▸新术语：弥漫性胸膜间皮瘤（代替弥漫性恶性胸膜间皮瘤）

▸新术语：局限性胸膜间皮瘤（代替局限性恶性胸膜间皮瘤）

▸新术语：高分化乳头状间皮肿瘤（WDPMT，代替高分化乳头状间皮瘤）

▸涉及胸部的遗传性肿瘤综合征：BAP1肿瘤易感综合征是一种由BAP1基因杂合种系致病性变异引起的遗传性癌症综合征。

·以下描述涉及弥漫性间皮瘤，为简单起见，将其称为“间皮瘤”。

间皮瘤分类

·间皮瘤分为三种组织学类型：上皮样型、双相型（混合型）和肉瘤样型，这些分类具有显著的预后意义。 [1]

·组织学类型的确定基于肿瘤的细胞学特征：

▸上皮样间皮瘤的特征是上皮样至圆形的细胞。

▸肉瘤样间皮瘤的特征是具有锥形细胞核的纺锤形细胞。

▸双相间皮瘤含有不同比例的上皮样成分和肉瘤样成分，每种成分至少占肿瘤的10%。

·在每种组织学类型中，间皮瘤都可根据其细胞学、结构和背景基质特征分为几种亚型和模式。 [5]

▸上皮样间皮瘤的其他罕见变体包括透明细胞、印戒细胞、横纹肌样、蜕膜样和小细胞 [6] , [7] , [8] 。肿瘤细胞以不同的结构模式排列，包括管状乳头状、小梁状、实性、腺泡状、微乳头状或腺瘤样。

▸肉瘤样间皮瘤的亚型包括常规/梭形细胞、促纤维增生性 [9] , [10] 和淋巴组织细胞样 [11] , [12] , [13] 。肉瘤样间皮瘤亚型表现出与骨肉瘤、软骨肉瘤和/或横纹肌肉瘤成分的异源分化 [10] 。

▸鉴于肿瘤间和肿瘤内的形态异质性，组织学类型划分可能具有难度。但考虑到不同组织学类型的预后意义，适当划分间皮瘤类型仍然很重要。

▸对初始活检和随后切除部位的组织学类型之间的一致性进行比较研究发现，分型的准确性随着活检次数的增加而增加 [14] 。虽然活检中的肉瘤样组织学可以在很大程度上预测切除部位的肉瘤样组织学，但活检中的上皮样组织学并不完全具有特异性，并且在高达20%的患者中，切除部位的上皮样组织学会变为双相型或肉瘤样型 [14] 。

间皮瘤的组织学标准

·对于间皮瘤，组织学评估的目标是确认病理诊断并确定组织学类型，从而进行预后和治疗计划。 为了确诊间皮瘤，需要满足以下全部三个条件：

▸病变呈弥漫性而非孤立性。需要与临床和放射学检查结果相关联，以确认肿瘤的分布呈弥漫性而非孤立性。 虽然几乎所有（＞99％）间皮瘤都是弥漫性的，但已有罕见的局限性胸膜间皮瘤的描述，这些病例是孤立的，具有不同的发病机制，并且具有相对不太有侵袭性的临床病程。 [15] , [16] , [17] , [18]

▸病变细胞是间皮细胞。鉴于间皮瘤在形态上与癌症等多种疾病存在重叠性，IHC可用于确认肿瘤细胞中是否存在间皮分化。其他工具（如细胞遗传学和分子分析）在某些情况下也可以提供帮助

▸病变细胞是恶性的。组织学评估对于确定间皮细胞是否恶性至关重要。区分间皮瘤和反应性病症的形态学特征包括：1）侵入邻近组织，例如脂肪或纤维组织以及骨骼肌；2）全层浆膜受累；3）形成膨胀性结节（被认为是纤维组织侵袭的一种类型）。组织侵袭的存在被认为是区分间皮瘤与反应性间皮增殖的最可靠标准 [19] , [20] 。另一方面，应谨慎解释一些“令人担忧”的特征，例如坏死、细胞异型性和有丝分裂，因为这些特征都可能出现在反应性胸膜炎中，但并不一定是恶性肿瘤。

·当存在有限的诊断组织、切向切面、组织处理产生伪影和/或邻近结构发生卡压模拟受侵时，对其进行解读可能会很困难 [19] , [21] 。对于可疑但不确定是否为恶性肿瘤的间皮增殖，可以将结果报告为“非典型间皮增殖”，并建议重新活检和/或密切随访。

·在区分间皮瘤和良性、反应性间皮增殖时，辅助研究直到近期才发挥应有的作用，通过FISH对BAP1或甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）IHC和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）的拷贝数进行评估，可能有助于在某些情况下作出区分。 [22]

免疫组织化学

用于确认间皮分化的标志物

·IHC是临床实践中对间皮瘤进行诊断时所不可或缺的。

·可用的IHC标志物包括：1）用于确认间皮分化的阳性标志物，例如WT1、calretinin和D2-40；以及2）用于排除模拟物的阴性标志物，例如多克隆癌胚抗原（CEA）、甲状腺转录因子-1（TTF-1）和claudin-4 [23] , [24] , [25] 。需要注意的一点是，没有任何一种IHC标志物是完全敏感和特异的。因此，建议使用至少包含两种间皮标记物（例如，calretinin、WT1、D2-40）和两种癌标记物（例如，claudin-4、TTF-1、多克隆CEA）的组合来建立诊断 [26] 。

·广谱角蛋白（例如，AE1/AE3、全细胞角蛋白、MNF116）不具有特异性，在间皮瘤和癌中均有表达。

·肉瘤样间皮瘤通常对大多数间皮标记物呈局灶性表达或表达缺失，其最敏感的标记物是D2-40/podoplanin [27] 。

·最近，GATA3已被发现可作为肉瘤样间皮瘤的潜在诊断标记物，因为GATA3只在约10%至20%的肉瘤样癌中表达 [28] ，并且在所有肉瘤样/促纤维增生性间皮瘤中强烈表达 [29] 。

用于确认间皮恶性增殖的标记物

·尽管区分弥漫性或局限性间皮瘤与反应性间皮增殖主要依赖于组织学评估，但这在某些情况下可能很困难。

·BAP1、MTAP IHC和CDKN2A(p16) FISH是诊断间皮瘤的既定标志物。 [22]

▸BAP1 IHC是一种特异性（但不敏感）标记物，用于区分间皮瘤和反应性间皮增殖。

▸BAP1是一种肿瘤抑制因子，与间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌和肾透明细胞癌的发病机制有关 [30] 。间皮瘤中存在反复发生的体细胞和/或种系BAP1突变。BAP1 IHC可以检测BAP1基因组状态，用作间皮瘤的诊断标记物，而反应性增殖则具有完整的BAP1核染色。表达完全缺失或胞浆染色完全缺失被认为是BAP1表达丧失。异常的BAP1蛋白表达（定义为BAP1核染色缺失）存在于约50%至70%的上皮样间皮瘤中 [31] , [32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37] ，但只在＜20%的肉瘤样间皮瘤中存在 [38] 。

▸MTAP IHC已被用作间皮瘤的诊断标志物 [39] 。MTAP位于染色体9p21区域的CDKN2A附近。MTAP胞浆染色缺失，经同时进行的CDKN2A FISH检测 [39] 确定，被认为可代表染色体9p缺失，并且据报告，约40%至60%的间皮瘤中存在MTAP胞浆染色缺失，但在反应性增殖中却很少见 [35] , [36] , [37] 。

▸虽然单独使用MTAP并不敏感，但联合使用BAP1和MTAP IHC可能会提高敏感性和特异性 [35] , [36] , [37] 。由于约10%至20%的肺腺癌存在MTAP缺失 [36] ，MTAP IHC对于区分间皮瘤和肺癌没有用处 。

·其他IHC标记物，例如5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）、zeste同源物增强子2（EZH2）、细胞周期蛋白D1和程序性死亡配体1（PD-L1），以及通过FISH检测NF2，都可能有助于区分间皮瘤和反应性间皮增殖，但需要进一步研究，因为它们在临床实践中的效用仍不明确 [22] 。

潜在预后和预测标记物

·最近的研究将IHC靶标作为潜在的预后和预测标记物。

▸在单变量和多变量分析中，经IHC检测BAP1缺失并保留p16表达的上皮样胸膜间皮瘤患者，具有较长的生存期。 [40]

▸具有种系BAP1突变的间皮瘤患者的生存期较长。 [41] , [42]

▸在罕见的腹膜间皮瘤 [43] , [44] , [45] , [46] 患者中通过IHC检测发现ALK重排，经ALK抑制剂治疗实现了显著缓解 [47] , [48] 。

·PD-L1（CD274）是免疫检查点的负调节因子，代表了免疫治疗的靶标，PD-L1 IHC被认为是多种肿瘤类型的预测生物标志物。 [49]

·PD-L1 IHC作为免疫检查点抑制剂的预测标记物，其效用尚不清楚；其在间皮瘤评估中的最佳标准也尚不明确。

细胞遗传学特征

·大多数间皮瘤的特点是复杂的数量上和结构上的核型改变。 [50]

·虽然间皮瘤没有出现特定的染色体异常，但在肿瘤亚型中可发现染色体区域9p（包括CDKN2A）或22q（包括NF2）缺失。

▸FISH检测发现，约60%的间皮瘤存在CDKN2A纯合子缺失。 [51] , [52] , [53]

▸虽然检测CDKN2A缺失有助于区分间皮瘤与反应性间皮增殖，但仅检测CDKN2A缺失并不能用于区分间皮瘤与其他肿瘤类型，因为CDKN2A缺失可见于大部分肉瘤样间皮瘤、肉瘤样癌和肉瘤中。 [54]

▸大约50%的胸膜间皮瘤通过FISH检测可发现NF2半合子缺失。 [55]

·胸膜间皮瘤的一种罕见亚型具有独特的近单倍体核型，杂合性广泛丧失，涉及除5号和7号染色体之外的几乎所有染色体。 [56]

分子特征

·大多数间皮瘤的特点是肿瘤抑制基因和表观遗传调控基因反复发生突变，包括BAP1、NF2、TP53、SETD2和其他基因 [56] , [57] , [58] , [59] , [60] 。与其组织形态学异质性一致，间皮瘤表现出令人印象深刻的分子多样性。

·在细胞周期调控、RNA加工、组蛋白调节和细胞生长等多个途径发生突变 [58] 。BAP1是最常发生突变的基因之一；BAP1失活的机制包括点突变、拷贝数丢失、失活结构重排和染色体微缺失 [56] , [57] , [58] , [61] , [62] , [63] 。

·此外，一小部分胸膜间皮瘤存在不寻常的遗传改变：在伴TP53和/或SETDB1突变的少量胸膜间皮瘤中存在基因组近单倍化 [56] 。

·与胸膜间皮瘤相比，腹膜间皮瘤具有独特的分子特征 [64] 。

·胸膜和腹膜间皮瘤的年轻患者中发现了致癌性EWSR1::ATF1融合。 [64] , [65]

▸在腹膜间皮瘤的少量患者中发现了ALK重排。 [43] , [44] , [45] , [48]

·总体而言，种系突变存在于12%-16%的胸膜和腹膜间皮瘤患者中，主要涉及DNA修复和细胞周期调控基因，如BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A和MSH6 [42] , [66] , [67] 。种系突变似乎在年轻、有间皮瘤家族史或有其他同步恶性肿瘤临床史的患者中更为常见 [42] , [66] , [68] 。

鉴别诊断

·间皮瘤的鉴别诊断取决于纳入考虑的组织学类型（上皮样、双相型或肉瘤样）。间皮瘤可能与反应性胸膜炎或多种肿瘤类型相似，包括癌、黑色素瘤和肉瘤。

·除弥漫性间皮瘤外，WHO还认可了其他类型的间皮病变：1）局限性间皮瘤、2）WDPMT和3）腺瘤样肿瘤 [1] 。

▸局限性胸膜间皮瘤在显微镜下与间皮瘤相同，但从放射学角度和肉眼观察来看，局限性胸膜间皮瘤是孤立且受限的 [15] , [16] , [17] 。从遗传学上来说，局限性胸膜间皮瘤包括三个亚型（BAP1突变型、TRAF7 突变型和近单倍体型），与胸膜间皮瘤有相似之处，也有不同之处 [18] 。

▸WDPMT通常于女性（出生时的性别）腹膜中偶然发现，也可发生在胸膜中 [69] ，其遗传特征是TRAF7或CDC42反复突变 [70] 。在罕见的情况下，WDPMT会表现出背靠背的乳头状突起，伴浸润灶 [71] ，形态上类似于间皮瘤。区分表面有明显乳头状突起的间皮瘤和WDPMT可能很困难，尤其是在浅表小标本活检的情况下。

▸腺瘤样肿瘤主要影响生殖道，但很少累及胸膜；在生殖器腺瘤样肿瘤中，已发现了TRAF7反复突变的特征 [72] 。

▸腹膜包涵囊肿是一种良性、罕见的肿瘤，表现为多个间皮内衬的囊肿，可与间皮瘤形成区别。这种病变几乎总是位于腹膜中，尽管也有少量病例出现在胸膜中。这些囊性增生内衬平淡的间皮细胞，缺乏明显的分层、乳头状结构或异型性。

▸原位间皮瘤是侵袭前在胸膜表面增殖的单层肿瘤性间皮细胞。由于原位间皮瘤的诊断不能简单地通过常规苏木精和伊红（H&E）染色进行，因此诊断需要1）通过IHC检测BAP1核表达缺失；和/或2）通过FISH或MTAP IHC（胞浆染色）鉴定CDKN2A纯合子缺失。此外，影像学或胸腔镜检查不应发现病变的肿块。

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