肺神经内分泌肿瘤：病理和组织学分类

支气管肺神经内分泌肿瘤（BP-NET）是肺部恶性肿瘤的一个亚型，来源于支气管肺上皮的神经内分泌细胞，具有特征性显微镜形态和生物学行为。
人肺神经内分泌肿瘤是一类相对比较特殊的肿瘤，可分为四类:典型型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌。他们都具有神经内分泌的功能表现，可以合成、贮存和分泌各种神经胺类及神经肽类的化学递质,如:促肾上腺皮质激素(ACTH) 、儿茶酚胺、52羟色胺、降钙素、抗利尿素、催乳素等,并引起相应的临床综合征 。但是,他们在临床表现、预后以及生物学特征如:细胞增殖率、DNA 倍性、基因突变等方面却有着很大的区别。

形态学与临床
形态学上神经内分泌肿瘤的最主要类型是小细胞癌（SCLC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、典型类癌（TC）和不典型类癌（AC）。
1. 神经内分泌细胞过度增生（NECH）
指神经内分泌细胞（NEC） 单个、成簇或线性排列，局限于基底膜内。NECH 是非特异性组织学结果，但可导致微瘤。
2. 微小瘤
类癌微瘤不同于 NECH，NECs 穿透了基底膜，形态与 TC 一致，≤５毫米，气管肺泡周围结节样聚积，伴基质纤维化。单个微瘤多为偶然发现，多个微瘤或是弥漫神经内分泌细胞过度增生不常见。同弥漫特发性 NEC 过度增生不同，微瘤通常无症状，常认为是良性改变，但极少数情况下可有不典型增生和区域淋巴结转移。
3. 弥漫特发性肺神经内分泌细胞过度增生（DIPNECH）
DIPNECH 特征是多个或单个 NEC 弥漫性增殖，在支气管上皮内呈小结节（神经内分泌小体）或线性增殖。DIPNECH 患者表现为隐匿性咳嗽或缓慢进展的呼吸困难，与细胞增殖和神经内分泌肽释放有关。Aguaya 在 1992 年首次描述了 6 例 DIPNECH，患者无吸烟史，具有相同临床、影像学和肺功能改变。WHO 认为 DIPNECH 是类癌前体，更常见于非吸烟女性。
DIPNECH 是增殖性疾病，但尚无一致数据表明其需要化疗。有气道阻塞者，推荐吸入或全身性应用糖皮质激素；无症状态者只需观察，为了避免发展成为类癌还可考虑手术切除。
多个微瘤和 DIPNECH 可见于以下 3 种情况：
（1）慢性肺损伤，很少进展为类癌肿瘤；
（2）DIPNEC，可进展为 TC、AC，主要见于女性；
（3）NECH 和微瘤共存，常见于类癌肿瘤切除者。
作为侵袭前损害，微瘤和 DIPNECHS 可能进展为类癌，但不会进展为高级别神经内分泌肿瘤，  LCNEC 或 SCLC。
4. 类癌
90% 的类癌位于消化道，也可发生于肺、胸腺、气道和卵巢。气道症状为非特异性，常为影像学偶然发现，可产生库欣综合征。类癌综合征偶与 MEN 1 相关，散发病例与 11q13 的 MEN 1 基因杂合性缺失有关，AC 中 66%%、TC 中 47% 存在 11q 缺失。
类癌的治疗包括支气管镜切除肿瘤、放化疗或手术切除。典型类癌的区域淋巴结转移 10%~15%，远处转移 3%~5%，而不典型类癌远处转移 25%，区域淋巴结转移 50%。
5. 大细胞神经内分泌癌（LCNEC）
LCNEC 是分化差的高级别神经内分泌肿瘤，形态上介于 AC 和 SCLC 间，主要影响男性，发病高峰 60 岁，占所有肺神经内分泌肿瘤的 20%，预后不及类癌肿瘤，5 年生存 13%-45%。诊断主要依据组织细胞学、免疫组化和电镜。WHO 的 LCNEC 的组织学标准：高有丝分裂率（>10/10 HPF）、坏死、细胞特征不同于 SCLC、至少一个神经内分泌肿瘤标志阳性。LCNEC 和 AC 间的区别是有丝分裂的频度更高和更低的核浆比。LCNEC 的影像学结果为非特异性的，PET 数据几乎缺乏。
以下标准可用于LCNEC和SCLC的鉴别：大细胞形态、丰富胞浆、明显的核仁、泡状或粗糙的染色质、多角状而非梭形细胞形态、核切迹不明显、血管避苏木素深染核（DNA）不明显。
6. 具有神经内分泌分化的非小细胞癌（NSCLC-ND）
一些肺癌在光镜下并不表现神经内分泌形态特征，但可通过免疫组化和/或超微结构证实神经内分泌分化的存在。在10-20%的鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌中可通过免疫组化显示神经内分泌分化特征，最常见的是腺癌。这些肿瘤总称为具有神经内分泌分化的非小细胞癌（NSCLC-ND）。对这些肿瘤病人的生存预后是更好还是更差，以及它们对化疗的反应是比缺乏神经内分泌分化特征的NSCLC更好还是更差等问题存在较大分歧。到目前为止，这些肿瘤应根据传统的分类方法进行分类，同时注意是否存在神经内分泌分化特征。

核分裂活性
不典型类癌的核分裂计数为2-10个/2mm2（10HPF-见核分裂计数方法）。是否存在坏死可区分不典型类癌和典型类癌。细胞学不典型作为诊断特征并不可靠。
核分裂计数≥11/2mm2（10HPF）是区分SCLC和LCNEC与不典型类癌的主要标准。SCLC和LCNEC通常比不典型类癌具有更广泛的坏死。
神经内分泌肿瘤分级（WHO 2010）：

分级	核分裂像数（/10HPF）	Ki-67 阳性指数（%）
G1 级（低级别）	≤1	≤2%
G2 级（中级别）	2-20 个	3%-20%
G3 级（高级别）	>20 个	> 20%

其中 G1 和 G2 级为 NET，G3 级为神经内分泌癌。

免疫组化诊断
1. NE标记的选择及其表达
　　尽管研究NE分化的方法很多，如电镜、IHC、生化测定NE相关的酶及分子生物学通过原位杂交检测编码NE标记的mRNA的表达，但是IHC仍然是研究NE分化广泛应用的手段。NE标记可分为共同NE标记与细胞特异性标记。共同NE标记有胞质标记、小囊泡相关标记、分泌颗粒相关标记及胞膜标记。这些NE共同标记并非依赖于肿瘤分泌的激素而存在，往往是诊断肿瘤NE表型的第一步，特别是那些不产生和/或分泌激素的肿瘤。细胞特异性标记主要是一些多肽和生物活性胺，它们可以引起特征性的副癌综合症，另一方面也可作为丝裂原或自分泌生长因子促进肿瘤的生长与细胞的分裂。
2. 嗜铬蛋白是一组分子量大小不同的的酸性可溶性蛋白，构成DCG的基质，伴随NE多肽激素出细胞。CGA仅是其中之一，由439个氨基酸组成，其编码基因位于14号染色体。。
3. SYN是分子量为38KDa的结合膜糖蛋白，为神经元突触前囊泡和正常NE细胞或NE肿瘤细胞的小透明囊泡的成分。
4. NCAM属于免疫球蛋白超级家族，是一组密切相关的唾液酸糖蛋白，介导同嗜细胞粘附，在胚胎组织发育过程中起作用。NCAM在肺癌中表达与肿瘤的NE分化表型相关。

表1. 肺神经内分泌瘤名词比较

肺神经内分泌病变的类型	其他名词
一、微小神经内分泌瘤 A. 神经内分泌体 B. 微小瘤
二、光镜下常见的神经内分泌肿瘤 A. 典型类癌 （TC） B. 不典型类癌 （AC） C. 大细胞神经内分泌癌 （LCNEC） 1. LCNEC （经免疫组化或电镜证实） 2. 可能是难以分类的癌 LCNEC，（无法经特殊检查） D. 小细胞肺癌 1. 单纯小细胞肺癌 2. 小细胞/大细胞混合癌 3. 混杂小细胞癌	二、常见原发神经内分泌癌 A. 成熟类癌 或 Kulchitsky细胞癌I型 B. 恶性类癌 或分化好的神经内分泌癌 Kulchitsky细胞癌II型， 类癌样周围型小细胞癌 C. 中间细胞型非小细胞神经内分泌癌 有神经内分泌特征的癌 D.小细胞未分化癌 小细胞神经内分泌癌、 Kulchitsky细胞癌III型、 燕麦细胞癌、小细胞型神经内分泌癌
三、有神经内分泌特征的非小细胞癌（NSCC-NE） （腺癌、鳞癌或大细胞癌等，在光镜下无神经内分泌特征，但免疫组化或超微结构可发现这些特征）	三、不典型内分泌肿瘤 A. 大细胞神经内分泌肿瘤 B. 难以分类的神经内分泌分化的癌
四、少见的原发神经内分泌肿瘤 A. Amphicrine Neoplasms B. 有灶性神经内分泌分化的母细胞瘤 C. 原发神经上皮的肿瘤 D. 有Anemone特征的神经内分泌癌 E. 原发肺副神经节瘤

支气管类癌肿瘤极少伴有类癌综合征，类癌综合征表现为腹泻、潮红、喘鸣和类癌心脏疾病，后者多见于肝转移者，有症状患者 5-HIAA 多增高。库欣综合征是异位产生 ACTH 的结果，此外 SIADH 综合征也较常见。
肺神经内分泌肿瘤的治疗肺神经内分泌肿瘤的临床行为与恶性程度相关，如惰性的或快速致死性的。
鉴别不典型类癌、典型类癌或是 LCNEC、SCLC 在临床上很重要，因为治疗选择不同，预后不同。
类癌患者的 5 年生存率平均为 87%，而 SCLC 只有 2%。