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Vivian 微 lin 肺癌前沿
Cancer mutations, neoantigens, and immunogenicity
Chen DS, Mellman. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017. 2017年创制了街头巷尾人尽皆知的cancer immunity circle 的免疫学家 Daniel C很及其搭档 Ira Mellman在Nature又一力作中，提出了肿瘤基因组突变特征，新抗原与免疫原性的关系：*从左到右，正常细胞蛋白氨基酸序列发生了不同类型的突变。 非免疫原性点突变 ：突变氨基酸序列产生的短肽与MHC-I分子的“锚点”无法匹配，这一短肽也无法被提成给TCR进行抗原识别； 免疫原性点突变：突变氨基酸序列产生的短肽能够与MHC-I分子“锚点”匹配，能够被呈递给TCR 插入删除突变和移码突变（frame shift):规律同上，但这两种突变类型产生的肽，与正常蛋白的差异更大。
这幅概念图精确的介绍了新抗原的来源。
Neoantigenquality, not quantity.
光头强，哦，不，肿瘤进化学说大拿，Charles Swanton 日前就高质量新抗原的特点发表了一篇评述，提出理想新抗原应该具备的几大特性。
Nicholas McGranahan1,2* and Charles Swanton1,3* Neoantigen quality, not quantity. Science Translational Medicine. The similarity to self: 相似性 免疫系统被进化为识别“异己”，新抗原与自身蛋白差异越大，越可能被T细胞识别。最近的研究提示，包括插入/缺失在内的移码突变，能够产生新的开放的读码区域（neoORFs），编码多个氨基酸位点，可能是高质量新抗原的来源。
Clonal fraction 克隆分数 新抗原的克隆性非常重要，主克隆的定义是出现在大多数细胞中突变，与之相对的，仅在部分细胞中存在的突变为亚克隆。
McGranahan N et al. Science.2016;351:1463-1469
与既往的研究结论一致，具有较高 克隆性新抗原的病人倾向于拥有更长的PFS（腺癌和鳞癌）。这种相关性在经过多变量校正后依然存在 ： 分期，组织学类型，年龄，性别，吸烟史和是否接受辅助治疗。而相反，亚克隆性新抗原负荷或总体新抗原负荷与PFS则没有看到这样的相关性。 Rosenthal, R. et al. Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution. Nature 1989 342:6250 1–26 (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1032-7 这在很大程度上影响新抗原的质量，原因有以下几个方面： 1。一项在immune-competent小鼠中进行种植瘤研究，将携带有不同新抗原克隆的混合细胞（每个细胞携带单一抗原）移植进小鼠皮下，检测小鼠免疫系统是否能够甄别和杀死这些肿瘤细胞。肿瘤生长数周后，从新被移除用以分析抗肿瘤免疫反应。发现，只有在某种克隆肿瘤细胞在肿瘤细胞中达到一定规模，并且处于“绝对优势”时，小鼠的免疫系统才能发起有效攻击。
Ron S Gejman, et al. Rejection of immunogenic tumor clones is limited by clonal fraction eLife 2018;7:e41090 DOI: 10.7554/eLife.41090
Jian Guan, Nilabh Shastri. Cancer Immunotherapy: A peptide puzzle
（a）Gejman等人。发现包含大部分相同类型的免疫原性肿瘤细胞（以绿色显示）的癌症可被小鼠的免疫系统有效排斥（左），而含有一小部分免疫原性肿瘤细胞的肿瘤不被杀死（右）。（b）并且，含有大部分不同类型的免疫原性肿瘤细胞（以不同颜色显示）的肿瘤，也同样不会引起小鼠的免疫攻击。Gejman等人观察到在小鼠中的这种行为，与此前报道的对免疫治疗缺乏应答的人类相似（McGranahan et al，2016）。 亚克隆新抗原仅存在在一部分肿瘤细胞中，因此有可能无法介导所有病灶的免疫应答。 在某些肿瘤中，比如NSCLC，whole genome doubling 作为早期克隆事件在70%的病人中发生，在genome 倍增实践之前产生的新抗原拥有2倍于其后的新抗原的等位基因组分。
新抗原的有效表达 表达：新抗原的有效表达是关键因素，已经有证据证明肿瘤在免疫选择压力下，在早期即可出现转录下调。 在TRACERx对未经治疗的早期NSCLC的研究中，预测的高亲和力结合新抗原的启动子甲基化约占未表达新抗原的20%(7)。 因此，转录下调的其他机制，包括外显子跳跃突变和染色质重构，也可能代表免疫逃逸的途径，在确定可能的新抗原突变时应予以考虑
Rosenthal, R. et al. Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution. Nature 1989 342:6250 1–26 (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1032-7 HLA 结合 人 HLA复合物（MHC）编码呈递抗原的基因并且具有高度多态性。有研究证实，在肿瘤进化过程中，HLA-loss是经过确证的免疫逃逸机制。在NSCLC中，克隆或亚克隆的HLA 缺失发生在40%的病人中，尤其是在炎症性的肿瘤微环境中。HLA-Loss 也可能是T细胞介导的肿瘤免疫的重要的耐药机制。
Chowell D et al. Science.2017
2016年Rosenberg团队报道了一例接受接受4中识别KRAS G12D 突变的特异性T细胞（HLA-C*802 restricted）的结直肠癌病例，在治疗9个月后，一个病灶出现疾病进展，并且检测出HLA-C*802等位基因缺失。 E. Tran, P. M. Robbins, Y.-C. Lu, T. D. Prickett, J. J. Gartner, L. Jia, A. Pasetto, Z. Zheng, S. Ray, E. M. Groh, I. R. Kriley, S. A. Rosenberg, T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer. N. Engl. J. Med. 375, 2255–2262 (2016).
Rosenberg 在2016年NEJM上发表的针对KRAS G12D突变肿瘤进行特异性T细胞治疗的文章中，报道了1例编号为4095的病例在接受治疗9个月后发生疾病进展，在进展的病灶中发现了通过 肿瘤免疫编辑导致6号染色体编码HLA-C*08:02杂合缺失而导致对特异性T细胞（KRAS G12D）治疗产生耐药的证据。
因此，优选能够具有多种HLA结合性的新抗原将有可能可以对抗这种有HLA-loss介导的对免疫治疗的抵抗。 新抗原删失 大多数新抗原产生于passenger 突变而非driver 突变时间，因此通过肿瘤进化过程中的染色体不稳定性的突变而导致的新抗原缺失，也非偶然事件。 Anagnostou 及其同事在发表的研究中，揭示了在接受免疫检查点抑制剂治疗的过程出出现的克隆新抗原缺失。在接受免疫检查点抑制剂治疗耐药后的肿瘤中发现了治疗前病灶中的一部分肿瘤新抗原（cMANAs）缺失。推测这其中的机制可能是由于表达特定新抗原的细胞被清楚，其他细胞得以优势生长，或者肿瘤细胞基因组发生特定的突变事件导致原新抗原删失。
V. Anagnostou, K. N. Smith, P. M. Forde, N. Niknafs, R. Bhattacharya, J. White, T. Zhang, V. Adleff, J. Phallen, N. Wali, C. Hruban, V. B. Guthrie, K. Rodgers, J. Naidoo, H. Kang, W. Sharfman, C. Georgiades, F. Verde, P. Illei, Q. K. Li, E. Gabrielson, M. V. Brock, C. A. Zahnow, S. B. Baylin, R. B. Scharpf, J. R. Brahmer, R. Karchin, D. M. Pardoll, V. E. Velculescu, Evolution of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non–small cell lung cancer. Cancer Discov. 7, 264–276 (2017).
同样，Nadeem Riaz，Timothy A Chan在2017年发表于cell的《Tumor and Microenvironment Evolution during immunotherapy with Nivolumab》一文中也描述了接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中观察到的TMB减少和新抗原删失的现象。
Figure 2. Changes in Tumor Clonal Composition after Treatment with Nivo Therapy (A) Changes in CCF of mutations (synonymous and non-synonymous, clonal/subclonal) from pre- to on-therapy samples. Similar CCFs in both pre- and on therapy samples (genomic persistence) in gray, increased CCF or novel in on-therapy samples (genomic expansion) in pink, and decreased CCF/lost in on therapy samples (genomic contraction) in blue. (D) Changes of CCF in representative cases from patients with CR/PR (patient 53), SD (patient 10), and PD (patient 27). Tree diagrams illustrate the relationships between the clones. Colored lines and circles denote specific clones.
综上所述，高质量的新抗原可能包括必要基因中表达的克隆新抗原，与多个HLA等位基因结合，不会轻易删失。可以想象，这种新抗原可以作为免疫监测，疫苗治疗和过继性T细胞治疗的有力来源。
说的倒是挺容易的。。。。。。
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