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背景
肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）作为抗PD-1免疫治疗预测标志物已经成为临床专家共识并被NCCN指南所推荐。但目前仍然面临TMB检测费用高昂、检测平台缺乏统一标准以及预测免疫治疗效能有限等问题。最近的研究发现拷贝数变异（copy-number alteration，CNA）可以通过影响免疫细胞亚群及免疫杀伤活性来影响抗肿瘤免疫，并有望成为新的免疫治疗预测biomarker。
我们知道TMB与CNA都是基于DNA测序数据基础上分析而来的指标，不同之处是前者是基于单个基因突变而来，后者则是基于基因组重排导致的基因组大片段拷贝数改变而出。尽管二者都是发生在DNA水平的异常改变，但既往研究发现在不同种肿瘤中TMB和CNA并没有显著相关性。鉴于上述背景，我们提出科学假设：基于DNA测序平台而得出的TMB和CNA两个独立指标能否组成联合biomarker以提高对肿瘤患者免疫治疗疗效及患者生存的预测作用。
研究队列
该研究纳入一个非免疫治疗队列（MSK-IMPAC，n=9301）作为探讨TMB/CNA对肿瘤患者生存预后的分析，同时纳入3个免疫治疗队列（MSK NSCLC ICI、SKCM ICI和Dana-Farber ICI）以评价TMB/CNA对肿瘤患者免疫治疗疗效的预测价值。4个队列患者都进行了DNA测序。
研究结果
TMB及CNA单独以及联合对晚期肿瘤患者生存预后的作用
1该研究首先分析了TMB及CNA单独以及联合作为预测因子对8种常见晚期肿瘤生存预后的影响。结果显示TMB-high以及CNA-high对于大部分肿瘤而言，均提示不良预后，这些结果也与既往研究类似。当TMB/CNA组成联合biomarker，我们发现，相比TMB和CNA单个因子，联合因子可以较好地将患者区分成不同生存预后亚群。在多种肿瘤中TMBhigh/CNAhigh组患者生存最差，而TMBlow/CNAlow组患者生存最好。
TMB及CNA可以作为独立因子预测免疫治疗疗效
2接下来我们探讨TMB及CNA能否作为独立预测因子对免疫治疗疗效发挥预测作用。我们分析了3个免疫治疗队列临床及基因组数据，通过单因素及多因素cox回归分析我们得出TMB及CNA可以作为免疫治疗疗效的独立预测因子，TMBhigh及CNAlow组患者免疫治疗显著获益。进一步分析发现TMB和CNA在数值上亦无明显相关性。因此，上述结论也为TMB和CNA组成联合预测因子提供了可能性。
TMB联合CNA可以有效预测免疫治疗疗效
3鉴于前述结果，我们将TMB/CNA组成联合因子对三个免疫治疗队列分别进行疗效分析，结果显示无论是PFS（MSK NSCLC ICI；Dana-Farber ICI）/OS（SKCM ICI；Dana-Farber ICI）还是ORR，均显示TMBhigh/CNAlow组患者免疫治疗疗效最好，而TMBlow/CNAhigh免疫治疗效果最差。这一结果提示TMB/CNA组成联合因子对肿瘤患者生存预后及免疫治疗疗效预测作用显然不同。
TMBhigh/CNAlow能否作为一个新的更有效biomarker预测免疫治疗疗效
4既然TMB/CNA联合可以有效预测免疫治疗疗效，那么TMBhigh/CNAlow能否独立于TMBhigh及CNAlow作为一个更有效biomarker来预测免疫治疗疗效呢？因此，我们进一步分析了三个指标TMBhigh/CNAlow vs. TMBhigh vs. CNAlow在两个免疫治疗队列（因MSK NSCLC ICI与Dana-Farber ICI均为anti-PD-1治疗故而合并分析）中疗效的比较。结果显示TMBhigh/CNAlow组患者免疫治疗疗效均优于单独TMBhigh及 CNAlow组，提示TMBhigh/CNAlow可能作为一个新的更有效biomarker预测免疫治疗疗效。
TMB/CNA组合可以反映不同肿瘤对免疫治疗潜在的敏感性
5为了进一步探讨我们构建的TMB/CNA组合模型是否具有内在的合理性，我们分析了未接受免疫治疗的MSK-IMPACT队列中24种肿瘤中TMB/CNA四个亚组（TMBhigh/CNAhigh，TMBlow/CNAlow，TMBhigh/CNAlow及TMBlow/CNAhigh）在各个瘤种中所占比例。结果显示潜在的免疫治疗最佳的TMBhigh/CNAlow亚组在膀胱癌、子宫内膜癌、非霍奇金淋巴瘤、肺腺癌及肺鳞癌中比例较高，相反，潜在的免疫治疗最差的TMBlow/CNAhigh亚组则在睾丸生殖细胞肿瘤、胃肠间质瘤、肉瘤及小细胞肺癌中比例最高。上述TMB/CNA亚组比例分布特点与临床免疫治疗瘤种反应的现状存在一定程度的吻合性，也间接反应了TMB/CNA联合模型对免疫治疗预测的合理性。
本研究将TMB/CNA组成联合预测因子，一方面立足于在相同检测平台上，充分利用两个有效biomarker，不增加患者检测费用；另一方面也证明了TMB/CNA联合无论是对患者生存预后还是对免疫治疗疗效预测均显著优于TMB和CNA单独的预测作用。该研究发现一定程度上弥补了TMB作为免疫治疗预测因子的局限性，同时也为探索不同biomarker联合预测提供了新的方向和合理性。
参考文献: Liu L,Bai X, Wang J, Tang XR, Wu DH, Du S, Du XJ, Zhang YW, Zhu HB, Fang Y, Guo ZQ,Zeng Q, Guo XJ, Liu Z, Dong ZY. Combination of TMB and CNA stratifiesprognostic and predictive responses to immunotherapy across metastatic cancer.Clin Cancer Res. 2019 Sep 12. pii: clincanres.0558.2019. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0558. [Epub ahead of print]
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