依维莫司（Everolimus）

【时   间】d1-
【药   物】依维莫司（Everolimus）
【剂   量】10mg qd
【溶   剂】
【时   长】
【途   径】口服
【用药前】
【用药后】
【注   意】
【重   复】继续服药
【周期数】直至疾病进展或不可接受毒性
【适应证】神经内分泌癌（仅批准用于胰腺癌）
【补充说明】mTOR靶向治疗药
【参考文献】

【英 文 名】Afinitor
【通用名】依维莫司　
【商品名】依维莫司　　英文名称：everolimus药品名称： 飞尼妥
【别名】：依维莫司　　
依维莫司是西罗莫司（sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物，故依维莫司又称40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，或40-O-（2-羟乙基）-西罗莫司。

【适应症】依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。
其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。

与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。

【规格】28片 x 10毫克片/盒
【厂家】瑞士诺华公司

    【适应证和用途】
    AFINITOR是一种激酶抑制剂适用于以下患者的治疗：
    (1)舒尼替尼[sunitinib]或索拉非尼[sorafenib]治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。
    (2)室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)伴随结节性脑硬化(TS) who 需要治疗性干预但不是手术切除备选者。SEGA体积变化分析AFINITOR的有效性。未曾显示临床效益例如疾病-相关症状改善或总生存增加。
   
    【剂量和给药方法】
    晚期RCC：
    (1)10 mg每天1次有或无食物。
    (2)对有Child-Pugh类别B肝受损患者，减低AFINITOR剂量至5 mg每天1次。
    (3)如需要中度CYP3A4抑制剂和/或P-糖蛋白(PgP)，减低AFINITOR剂量至2.5 mg每天1次；如耐受，考虑增加至5 mg每天1次。
    (4)如需要CYP3A4的强诱导剂，增加AFINITOR剂量以5 mg增量至最大20 mg每天1次。
    SEGA：
    (1)初始剂量根据体表面积与随后调整至得到谷浓度5-10 ng/mL。
    (2)如需要中度CYP3A4抑制剂和/或PgP，减低AFINITOR剂量约50%，随后给药应根据治疗性药物监测(TDM)。(2.4)
    (3)如需要CYP3A4的强诱导剂，加倍AFINITOR剂量。随后给药应根据TDM。
    为处理不良药物反应可能需要剂量减低和/或中断治疗。
   
    【剂型和规格】
    2.5 mg，5 mg，和10 mg片。
   
        
    【禁 忌 证】
    对依维莫司，对其它雷帕霉素[rapamycin]衍生物，或对辅料任何组分超敏性。
   
    【警告和注意事项】
    (1)非-感染性肺炎：监查临床症状或放射学变化；曾发生致命性病例。通过减低剂量或停药处理直至症状解决，和考虑使用皮质甾体。
    (2)感染：增加感染的风险，有些致命性。监视征象和症状，和及时治疗。
    (3)口腔溃疡：口溃疡，口炎，和口粘膜炎是常见的。处理包括口腔洗涤(无酒精或过氧化物)和局部治疗。(5.3)
    (4)实验室检验改变：可能发生血清肌酐，血糖，和脂质的升高。还可能发生血红蛋白，嗜中性，和血小板减低。治疗前和以后定期监测肾功能，血糖，脂质，和血液学参数。
    (5)免疫接种：避免活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。
    (6)妊娠中使用：当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害。告知妇女对胎儿潜在危害。
   
    【不良反应】
    晚期RCC：最常见不良反应(发生率 ≥30%)是口炎，感染，虚弱，疲劳，咳嗽，和腹泻。
    SEGA：最常见不良反应(发生率 ≥30%)是口炎，上呼吸道感染，鼻窦炎，中耳炎，和发热。
   
    【药物相互作用】
    (1)强CYP3A4抑制剂：避免同时使用。
    (2)中度CYP3A4和/或PgP抑制剂：如需要联用, 谨慎使用和减低AFINITOR剂量。
    (3)强CYP3A4诱导剂：避免同时使用。如不能避免联用，增加AFINITOR的剂量。
   
    【特殊人群中的使用】
    (1)哺乳母亲：终止药物或哺乳，考虑药物对母亲的重要性。
    (2)肝受损：在有Child-Pugh类别C肝受损患者中不应使用AFINITOR。对晚期RCC有Child-Pugh类别B肝受损患者，减低AFINITOR剂量。对SEGA有Child-Pugh类别B肝受损患者，可能不需要调整至起始剂量；然而，随后给药应根据TDM。
   
    【生产厂商】诺华(NOVARTIS)
参考价(元)
2978

5mg*28片/盒

首次服用飞尼妥（依维莫司）注意事项

1、        第一天口服地塞米松片3mg（4片），早晚饭后各一次，连用3天。
2、        第二天开始口服飞尼妥（依维莫司）10mg（2片），早饭后半个小时内服药，一天一次。
3、        避免食用柑橘、西柚这两种水果及柑橘汁、西柚汁这两种果汁。
4、        注意吃完东西后及睡觉前一定要用淡盐水、漱口水认真漱口，注意口腔卫生。若发现有口腔溃疡，应及时报告医生。
5、        注意食用温和润肤露涂抹全身，尤其头面颈、胸腹部等皮肤较柔嫩部位。注意防晒，避免暴晒。可在洗澡水中加2勺小苏打，混匀后沐浴。注意保持个人卫生。
6、        注意多食新鲜水果蔬菜，补充维生素C。

制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg

适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。

合理用药要点：
1.        本品的推荐剂量为 10mg/次，每天一次，口服，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。
2.        用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼、压碎或掰断 药片。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约 30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要 7 分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。
3.        只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。
4.        在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。肝功能受损会使依维莫司暴露量增加。按如下方式进行给药调整：轻度肝功能受损：推荐剂量为 7.5mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至 5mg/日。中度肝功能受损：推荐剂量为 5mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至 2.5mg/日。重度肝功能受损：如果预期的获益高于风险，可以采用 2.5mg/日一次，但不得超过这一剂量。治疗过程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh 分级）状态发生变化，应调整剂量。
5.        本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。
6.        对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（如伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。
7.        口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为 44%～86%，4%～9%的患者报告了 3～4 级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前 8 周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。
8.        避免联合使用CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂以及 P-gp抑制剂。联合使用 CYP3A4 中效和/或 P-gp 抑制剂应将依维莫司剂量降低大约 50%。

消化系统肿瘤用药：依维莫司 Everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg
适应证：不可切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的（中高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者；无法手术切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。
合理用药要点：
1.依维莫司的推荐剂量为10mg/次，每天一次，口服，每天在同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日一次。
2.用药期间必须注意常见的不良反应，包括口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、感染、恶心、食欲下降、贫血、味觉障碍、周围水肿、高血糖和头痛。
3.非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括本品）的类效应。对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中观察到的过敏反应表现包括但不限于：呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如：伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。
4.同时使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿的风险升高。
5.在本品治疗期间应避免接种活疫苗，例如流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗等，避免与接种过活疫苗的人密切接触。
6.对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。老年患者（≥65岁）用药的死亡率及发生严重不良反应而终止治疗的发生率明显增高。因此，老年患者使用依维莫司，必须监测不良反应的发生，并及时调整用药剂量。
7.应避免联合使用CYP3A4或P-糖蛋白强效抑制剂、CYP3A4强效诱导剂。如患者需要合并使用CYP3A4强效诱导剂，应考虑将本品以5mg剂量递增，从10mg每天一次增至20mg每天一次。治疗中应避免食用已知可能抑制CYP450和P-糖蛋白活性的葡萄柚、葡萄柚汁等食物。



参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022 年版）

制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg

适应证：既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌，数据主要基于透明细胞肾癌。

合理用药要点：

1.单药使用时的推荐剂量为 10mg/次，每天一次，口服；与仑伐替尼或伏罗尼布联合时的推荐剂量为 5mg/次，每天一次，口服。

2.依维莫司用药期间应特别注意非感染性肺炎、代谢异常、骨髓抑制及口腔炎。

3. 避免联合使用CYP3A4 强效诱导剂和CYP3A4 强效抑制剂。如与 CYP3A4 和 P-gp 中效抑制剂联合使用，需下调本品剂量。

4.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：

（1）轻度肝功能损伤（Child-Pugh A 级）：推荐剂量为每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天 5mg。

（2）中度肝功能损伤（Child-Pugh B 级）：推荐剂量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天 2.5mg。

（3）重度肝功能损伤（Child-Pugh C 级）：如果预期的获益高于风险，可以采用每天 2.5mg，但不得超过这一剂量。

5. 在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。

※6.美国 FDA 获批的其他适应证：本品与仑伐替尼联合使用治疗既往接受抗血管生成药物治疗失败或进展的晚期肾细胞癌。

制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg

适应证：
1. 需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病的相关症状改善和总生存期延长。
2.用于治疗无需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。

合理用药要点：
1.        结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤：本品的推荐剂量为 10mg 每日一次。口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约 30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要 7 分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。
结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤：推荐起始剂量为 4.5mg/m2 每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。剂量按体表面积（BSA，m2）个体化，体表面积的计算采用Dubois 公式，其中体重（W）的单位是千克（kg），身高（H）的单位是厘米（cm）：BSA=（W0.425×H0.725）×0.007184。
2.        遗漏剂量：本品在正常服用时间后 6 小时内均可补服遗漏剂量，超过 6 小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。
3.        肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤按如下方式进行给药调整：
（1）轻度肝功能损伤：推荐剂量为每天 7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天 5mg。
（2）中度肝功能损伤：推荐剂量为每天 5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天 2.5mg。
（3）重度肝功能损伤：如果预期的获益高于风险，可以采用每天 2.5mg，但不得超过这一剂量。
结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤按如下方式进行给药调整：对于重度肝功能受损或需要同时使用中效 CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂的患者，推荐起始剂量为
2.5mg/m2 每日一次，对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。对于需要同时使用强效 CPY3A4 诱导剂的患者，推荐起始剂量为 9mg/m2 每日一次。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量，必要时可以间隔 2 周后调整剂量。为了获得最佳临床疗效，按增幅 1～4mg 来调整个体化剂量以达到目标谷浓度。在计划进行剂量调整时，应考虑到疗效、安全性、合并药物及当时的谷浓度。个体化剂量调整可以基于简单的比例计算：新的依维莫司剂量=当前剂量×（目标浓度/当前浓度）。
4.        用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可能会发生肌酐、血糖和血脂异常，注意用药期间复查。
5.        避免联合使用CYP3A4 强效诱导剂，确需联合使用的，需增加剂量，最大剂量每天 20mg。如需使用 CYP3A4 中度抑制剂或P-gp 抑制剂，减量至每天 2.5mg，如果耐受可增加至剂量每天 5mg。避免联合使用可抑制 CYP 和 P-gp 活性的食物或营养补充剂，如葡萄柚汁等。
6.        在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。
7.        妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。

依维莫司 Everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg
适应证：联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的HR阳性、HER2阴性绝经后晚期女性乳腺癌患者。
合理用药要点：
1.在接受依维莫司治疗前，应在有资质的病理实验室进行HR（ER、PR）以及HER2检测，HR阳性、HER2阴性患者方可应用依维莫司治疗。
2.使用依维莫司治疗的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂，谨慎联合使用CYP3A4和/或P-糖蛋白中效抑制剂，避免联合使用CYP3A4强效诱导剂。治疗中应避免食用已知可能抑制CYP450和P-糖蛋白活性的葡萄柚、葡萄柚汁等食物。
3.依维莫司相关的常见不良反应包括口腔炎、非感染性肺炎、代谢异常等。建议患者服药期间定期随诊监测血糖、血脂、肝功能及肺部CT。多数依维莫司相关非感染性肺炎无临床症状，如患者出现呼吸系统表现且需要药物干预，建议中断依维莫司治疗并考虑糖皮质激素治疗至症状缓解。患者缓解后建议以低剂量重新开始治疗。为减少口腔炎发生率，治疗时可考虑给予含地塞米松0.5mg/5ml、不含酒精的口腔溶液作为漱口水进行预防（10ml漱口2分钟，之后吐掉，每天重复4次，连续8周）。处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日一次。
4.真实世界临床研究数据提示，HR阳性转移性乳腺癌患者，接受CDK4/6抑制剂治疗进展后，仍有可能从依维莫司联合内分泌治疗的方案中获益。
5.临床研究证明，依维莫司联合氟维司群、他莫昔芬、来曲唑等内分泌治疗药物也可使患者临床获益。
6.依维莫司的推荐起始剂量为10mg/次，每天一次，口服，每天在同一时间服用，可与食物同服或不同服。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量，超过6小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用依维莫司，不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。但临床用于那些化疗失败患者，或一般情况较差的患者，起始剂量可以减为5mg/次，以免出现不可耐受的不良反应。
7.疗程：建议持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。


【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022 年版）

依维莫司是由诺华研发的一种口服 mTOR 抑制剂。一项国际多中心、双盲、Ⅲ期临床研究 BOLERO-2 奠定了依维莫司联合依西美坦在阿那曲唑/来曲唑治疗耐药后的晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者中治疗的基础。BOLERO-2 研究数据表明，对比安慰剂联合依西美坦，依维莫司联合依西美坦显著延长患者的中位 PFS（7.8m VS 3.2m；HR:0.45）,依维莫司组临床获益率为 51.3%，较安慰剂组获益更多，且有统计学意义。BOLERO-2 研究未纳入应用 CDK4/6 抑制剂进展的患者，由于目前 CDK4/6 抑制剂已成为 HR+晚期乳腺癌患者标准一线治疗，一项小型临床研究发现 CDK4/6 抑制剂耐药不会影响依维莫司后续疗效。由于其样本量较小，结果待大型临床试验进一步评估。TRINITI-1 临床研究发现，CDK4/6 抑制剂治疗进展后晚期乳腺癌患者在联合瑞博西尼联合依西美坦治疗的基础上，添加依维莫司可进一步改善患者的 PFS 且不良反应尚可耐受。这也表明在 CDK4/6抑制剂耐药后阻滞 PI3K-Akt-mTOR 通路来提高患者预后的可行性。依维莫司的不良反应主要有口腔炎、皮疹、 乏力、腹泻、恶心、食欲下降及非感染性肺炎。其不良反应一
般为轻度或中度，通常可以通过减少/中断剂量来控制，很少发生停药事件。