塞普替尼 (Selpercatinib，Retevmo，LOXO-292）

【时   间】d1-
【药   物】塞普替尼 (Selpercatinib，Retevmo，LOXO-292）
【剂   量】

• 剂量为 160mg，每天两次，28 天为一周期，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
• 体重≥50kg，160mg，每日两次
• 体重＜50kg，120mg，每日两次
  

【溶   剂】
【时   长】
【途   径】口服
【用药前】
【用药后】
【注   意】血小板减少症，肝功能异常
【重   复】继续服药
【周期数】直至疾病进展或不可接受毒性
【适应证】既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。根据聚合酶链式反应（PCR）或下一代测序（NGS，基于NGS的血液结果也可以接受），肿瘤组织中必须存在RET基因融合。
【制剂与规格】胶囊：40mg，80 mg两种
【合理用药要点】
1. 治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 RET 基因融合阳性。
2. 应在每天相同的时间服用，空腹状态下口服，即服用本品前至少 2 小时以及服用本品后至少 1 小时请勿进食。
3. 如果漏服，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。
4. 最常见的不良反应为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的 3～4 级实验室检查结果异常为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST 升高、ALT 升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。
5. 避免与强效的P-糖蛋白和CYP3A 共同抑制剂及 CYP3A 抑制剂或诱导剂（如伏立康唑、苯妥英、卡马西平、利福平等）联合使用。

【参考文献】

• 驱动基因变异靶向药物：RET
  

其他信息：

• 塞普替尼，2025.4.1 18600元/盒，慈善买2盒赠1盒。
  

塞普替尼 (Selpercatinib，Retevmo，LOXO-292）
RET融合
RET融合阳性NSCLC受试者具有可识别的致癌驱动因素。
Selpercatinib是口服、高效、特异性、RET RTK的三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子抑制剂，对其他激酶和非激酶靶点的抑制作用极小。在非临床研究中，Selpercatinib作为野生型和致癌激活的RET（包括RET融合）的选择性抑制剂，表现出强大的体内外活性，为在RET驱动的恶性肿瘤受试者中开展临床研究评价Selpercatinib提供了依据。
Selpercatinib在转移性RET融合阳性NSCLC患者中具有明确的活性和可控的安全性特征，而且越来越多的证据表明无论疾病分期如何，针对疾病潜在驱动基因进行治疗可以改善结局（Wu et al. 2020）。


【药品名称】
通用名称：塞普替尼胶囊
商品名称：睿妥®（Retsevmo®）
英文名称：Selpercatinib Capsules

【适应症】
1．本品用于转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
2．本品适用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。
上述适应症均是基于一项RET基因改变晚期实体瘤研究的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验的临床获益。（参见【临床试验】）
【规格】
（1）40 mg（2）80 mg

【用法用量】
本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。
患者选择
使用本品前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET 基因融合阳性（非小细胞肺癌或甲状腺癌）或RET 突变（甲状腺髓样癌）。
推荐剂量
基于体重，本品的推荐剂量为：
 低于50 kg：120 mg
 50 kg 或以上：160 mg
本品口服给药，每日2 次（大约间隔12 小时），直至发生疾病进展或不可耐受的毒性。
整颗吞服胶囊。请勿压碎或咀嚼胶囊。
如有漏服本品，且距下一次计划服药时间大于6 小时，应补服错过的剂量。
如果在服用本品后出现呕吐，请勿补服额外的剂量，请按计划继续服用下个剂量。
重要的服药说明
除与质子泵抑制剂（PPI）联合用药时，本品与食物同服或不同服均可。（参见【用法用量-合并使用抗酸剂时的剂量调整】【临床药理-药代动力学】）。

【不良反应】
由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此不同药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。RET 基因融合阳性或RET 突变的实体瘤
【注意事项】以及下文中描述的安全性人群反映了在LIBRETTO-001 研究中796 名晚期实体瘤患者口服本品160 mg 每日2 次的暴露情况（参见【临床试验】）。在796 名接受本品治疗的患者中，84%暴露6 个月或以上，73%暴露1 年以上。在这些患者中，96%至少服用了1 次本品的推荐剂量（160 mg 口服给药，每日2 次）。
中位年龄为59 岁（范围：15 至92 岁）；0.3%为12 至16 岁的儿童患者；51%为男性；69%为白人，23%为亚洲人，5%为西班牙裔/拉丁裔，3%为黑人。最常见的肿瘤为NSCLC（45%）、MTC（40%）和非髓样甲状腺癌（7%）。
接受本品治疗的患者中有44%发生了严重不良反应。最常见的严重不良反应（发生于 ≥ 2%的患者）为感染性肺炎、胸腔积液、腹痛、出血、过敏反应、呼吸困难和低钠血症。3%的患者发生了致死性不良反应；致死性不良反应包括脓毒血症（n = 6）、呼吸衰竭（n =5）、出血（n =4）、感染性肺炎（n =3）、肺部炎症（n =2）、心脏停搏（n =2）、猝死（n =1）和心力衰竭（n =1）。
接受本品治疗的患者中有8%因不良反应而永久终止治疗。导致≥ 0.5%的患者永久终止治疗的不良反应包括ALT 升高（0.6%）、疲劳（0.6%）、脓毒血症（0.5%）和AST 升高（0.5%）。
接受本品治疗的患者中有64%因不良反应而暂停服药。导致 ≥ 5%的患者暂停服药的不良反应为ALT 升高、AST 升高、腹泻和高血压。
接受本品治疗的患者中有41%因不良反应而降低剂量。导致 ≥ 2%的患者剂量降低的不良反应为ALT 升高、AST 升高、QT 间期延长、疲劳、腹泻、药物性过敏反应和水肿。
最常见的不良反应（≥ 25%）为水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。
最常见的3 级或4 级实验室异常（≥5%）为淋巴细胞减少、ALT 升高、AST 升高、钠减少和钙减少。

高特异性的RET靶向药
顾名思义，LOXO-292是个针对RET基因突变患者的药物。
多种癌症中都存在RET基因变异。RET是一个和细胞生长密切相关的基因。正常情况下，RET的活性受到严格控制，但在一些癌细胞中，RET基因发生了突变。RET的致癌变异可以分成两大类，一类是融合（RET基因和别的基因拼接在了一起），一类是突变（RET基因自己发生了变化）。
融合主要存在于非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌中，而突变主要存在于甲状腺髓样癌。尤其是遗传性的甲状腺髓样癌，90%以上都是RET基因突变导致的。
这两类变异虽然表面形式不一样，但带来的结果都是类似的，那就是RET信号通路的持续激活，从而导致癌细胞过度的生长。

                               
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虽然RET变异和癌症发生的关系早已清楚，但却迟迟没有好的靶向药，原因是开发特异的RET靶向药技术难度很大，很多公司都没有成功。
因此长期以来，携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的抑制剂（比如卡博替尼），不仅疗效欠佳，而且副作用较大。
最近几年，高选择性的RET抑制剂终于被开发出来，其中的代表是LOXO-292和BLU-667。
LOXO-292这次能够顺利上市，就是因为临床研究中对携带RET融合变或突变的肿瘤效果都很不错。LOXO-292的实验设计是典型的“篮子实验”，也就是纳入多种有RET变异的肿瘤类型，同时进行试验。
下图就是一位RET融合的肺癌患者，和一位RET突变的甲状腺癌患者，使用LOXO-292以后肿瘤迅速缓解的案例。

                               
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当然，我们不能只看个例，而是要看统计。
临床研究中，无论是哪种癌症类型，超过半数的RET变异的患者使用LOXO-292后都能显著获益。
比如，105位化疗耐药的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，64%的患者肿瘤再次显著缩小。而且疗效看起来是可以持续的，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。
而如下图所示，39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，85%的患者肿瘤显著缩小。

                               
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而在甲状腺中，无论是融合的乳头状癌，还是突变的髓样癌，60%以上的患者使用LOXO-292后，肿瘤都能显著缩小。
携带RET突变，但没有用过多靶点靶向药的甲状腺髓样癌患者使用LOXO-292的临床试验结果，其中69%的患者肿瘤显著缩小。
LOXO-292还有个很大的优点，就是能够透过血脑屏障，对脑转移也非常有效。
作为RET靶向药，这很重要，因为RET融合的肺癌患者比较容易产生脑转移。最新的临床研究结果公布中，LOXO-292对脑转移病灶的控制，能达到93%的缓解率。
对于药物，除了疗效，我们也很关心副作用。
卡博替尼这种多靶点的抑制剂之所以不够好，就是因为选择性差，不够精准。它们虽然对RET有一定的抑制效果，但还会同时抑制其它不相关的靶点，从而带来各种副作用，尤其是心血管问题。
新一代RET靶向药由于选择性大大提高，副作用小了很多。在LOXO-292的临床研究中，因为药物相关的副作用而停药的比例仅为2%。这对于患者的生活质量非常重要。
相信随着LOXO-292的上市，RET基因检测将成为非小细胞肺癌（尤其是腺癌亚型）和甲状腺癌（尤其是髓样癌和乳头状癌亚型）患者的标准操作。
最大的获益人群
RET靶向药对中国患者而言意义重大，因为无论是肺癌还是甲状腺癌，患者都很多。
其中受益最大的，恐怕是RET融合的肺癌患者。
一方面，虽然肺癌中RET融合突变的比例只有1~2%，但由于肺癌是中国第一大癌症类型，患者基数大，因此受益的人群是最多的。另一方面，目前RET融合肺癌患者的治疗效果并不太好，急需新药。
去年微信上有一篇很火的文章，叫《我在美国治肺癌》，讲述了一位70岁的老医药人，自己得了肺癌后辗转治疗，起起伏伏的故事。他就是RET融合的非小细胞肺癌患者。最开始尝试免疫治疗，效果很不好，已经非常绝望。最后挽救他的，正是新一代的RET靶向药。
从很多角度看，肺癌中的RET融合和ALK融合都有相似之处。比如：

• 变异类型类似，主要都是融合驱动突变。
  
  
  
• 患者特点类似，基本都是非小细胞腺癌患者，主要是不抽烟的年轻人。
  
  
  
• 治疗反应类似，对针对性靶向药反应较好，PD-1类免疫疗法一线治疗效果不好。
  
  

中国肺腺癌患者中，有80%左右都有明确的驱动基因，只不过除了EGFR，ALK之外，以前缺乏针对性的靶向药。现在随着针对RET，NTRK，cMET等更多突变的新药出现，越来越多的患者都能找到适用的靶向药。
有人问，RET突变，能和EGFR突变或ALK突变同时存在么？
正常情况下，不会。
携带RET融合突变的患者，往往没有EGFR或者ALK等其它驱动突变。因为对于癌细胞而言，有一个重要基因突变来刺激生长就够了，就像一辆车一般只需要一个引擎。
但凡事都有特例。最近就发现了有个别EGFR突变的肺癌患者，对EGFR靶向药耐药以后，居然检测出了RET融合。RET融合是新产生的，还是原来就存在只是没测出来？这两种可能性同时存在，但至少说明同一患者体内确实可能出现两种不同的驱动突变。
正因为肿瘤突变可能动态变化，肺癌患者用靶向药耐药后，最好再做一次基因检测。这样才能更好地理解个性化的耐药原因，然后给予对症的药物。
后续的研究
LOXO-292上市只是一个开始。针对RET突变的靶向药，还有好多重要的问题有待研究。
LOXO-292耐药后怎么办？
靶向药基本都会面临耐药问题。从目前数据来看，LOXO-292的耐药机制不止一种。幸运的是，公司早就布局了，针对耐药的第二代RET靶向药已经进入了临床。
另一个值得研究是免疫治疗，虽然RET融合突变的肿瘤从免疫学来讲属于“冷肿瘤”，初始免疫治疗效果不好。但我们不知道的是，靶向药治疗后，这个肿瘤有没有可能变成适合免疫疗法的“热肿瘤”。现在EGFR突变患者中有一部分耐药后能从免疫疗法获益，那RET融合肺癌会是怎么样呢？
RET靶向药能用于肺癌一线治疗么？
FDA现在批准的是LOXO-292用于RET融合的肺癌的治疗，不分治疗线，这是一个加速批准，美国以外的地区后续还需要III期临床研究进一步验证用于一线治疗的效果。
从ALK等靶点的经验来讲，疗效好，毒性又低的口服药，往往早用效果更好，但由于培美曲塞为主的化疗方案本身效果也不错，现在还缺乏直接证据说RET靶向药能战胜化疗。
美国和欧盟的监管部门都很谨慎，要求药厂直接证明靶向药用于一线治疗的效果。现在，大规模的随机对照研究正在进行，来比较RET融合的肺癌患者，一线使用LOXO-292或者化疗的效果。多数专家对RET靶向药的胜利是比较乐观的。
RET靶向药能和化疗或者免疫药物联合使用么？
由于肿瘤的复杂性，联合治疗是现代治疗的常见思路。通过联合别的药物，RET靶向药的效果还能不能进一步提升呢？比如，能不能和低剂量的化疗联用呢？能不能和免疫药物联用呢？这些都是未知的，需要临床研究来寻找答案。
RET靶向药对其它RET变异的肿瘤类型效果如何？
RET融合突变不止肺癌和甲状腺癌中有，结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，白血病中都有可能出现，只不过比例非常低（往往<1%）。对于它们，靶向药疗效又如何呢？文献已经报道了个别案例，但还需要更多样本。RET靶向药的价值，应该会更广。
总而言之，以LOXO-292为代表的新一代RET靶向药上市，对患者而言是很大的福音。无论肺癌，甲状腺癌还是别的肿瘤类型，RET变异的肿瘤患者第一次有了高效，低毒的靶向药物可以选择。
衷心希望中国的临床试验也能进展顺利，药物能在国内尽快上市。中国的肺腺癌患者，如果检测发现了RET融合，短期内可以考虑到香港或海外购买。
接下来，希望通过更多研究，我们能找到RET靶向药最佳的使用方法，无论是第二代药物或者组合疗法，能带来更持续的疗效，最终把RET突变肿瘤变成慢性病！
参考文献：
1. RET fusions in solid tumors.Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101911.2. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug; 29(8): 1869–1876.3. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers.Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.4. Immunophenotype and Response to Immunotherapy of RET-Rearranged Lung Cancers.JCO Precis Oncol. 2019; 3

制剂与规格：胶囊：40mg（灰色）、80mg（蓝色）

适应证：RET 基因融合阳性的局部晚期或转移性 NSCLC成人患者的治疗。

合理用药要点：

1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。

2. 推荐剂量：120mg/次（＜50kg 体重）；160mg/次（≥50kg 体重），每天两次（大约间隔 12 小时），口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如有漏服，且距下一次计划服药时间大于 6 小时，应补服错过的剂量。如服用后出现呕吐，不可补服额外剂量，应按计划继续服用下个剂量。

3.如出现不良反应，应根据患者耐受性，按照下表进行减量：

表 6 塞普替尼根据不良反应的剂量调整

剂量降低	＜50kg 体重	≥50kg 体重
首次	80mg/次，每天两次	120mg/次，每天两次
第二次	40mg/次，每天两次	80mg/次，每天两次
第三次	40mg/次，每天一次	40mg/次，每天两次

注：不能耐受三次剂量降低的患者应永久停用。

4. 最常见的不良反应为（包括实验室检查结果异常；≥25%）：水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。最常见 3～4 级不良反应包括（≥2%）：淋巴细胞减少、ALT 升高、AST 升高、钠降低和钙降低。应特别注意 QTc 间期延长和超敏反应发生。

5.避免与质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂、CYP3A 强效抑制剂或局部作用的抗酸剂联合使用。如无法避免，与质子泵抑制剂联用时应与食物同服；在 H2 受体拮抗剂服药前 2 小时或服药后 10 小时服用；在局部作用抗酸剂服药前 2 小时或服药后 2 小时服用；与 CYP3A 抑制剂联用建议降低 2 个剂量水平服用。

※6.FDA 批准塞普替尼用于在前线全身治疗中或之后发生进展，或没有令人满意的替代治疗方案的 RET 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成年患者的治疗。该适应证目前在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

靶向疗法为RET 融合阳性NSCLC 带来突破
1%~2% 的晚期NSCLC 患者携带RET 基因融合。Selpercatinib（Loxo-292）是一款新型的高选择性小分子RET 抑制剂。既往研究发现，其对RET 融合蛋白具有良好的阻断作用。此外，临床前研究显示，Selpercatinib 具有良好的通过血脑屏障的能力。
Ⅰ / Ⅱ 期LIBRETTO-001 试验是研究RET 抑制剂治疗RET 驱动型癌症患者的最大规模的临床试验。结果显示，对于经治RET融合阳性NSCLC 患者，独立评审委员会评估的ORR 为64%， 其中2% 的患者评估为CR，且无论患者既往治疗线数，以及是否接受免疫治疗或靶向治疗，均可从Selpercatinib 的治疗中获益。中位缓解持续时间为17.5 个月，中位PFS 为16.5 个月，1 年PFS 率为66%。39 例初治患者独立评审委员会评估的ORR 为85%，患者中位持续时间及PFS 尚未达到。2020 年5 月，FDA 批准Selpercatinib 治疗转移性RET 融合阳性NSCLC 成年患者。


药品英文名: selpercatinib


药品商品名：Retevmo   
         
制造商:礼来公司


靶   点：RET


规   格：40mg  80mg

适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺癌

Retevmo是首个专门针对转移性非小细胞肺癌和晚期或转移性甲状腺癌患者的治疗药物，一种可以抑制野生型RET和多种突变的RET亚型的激酶抑制剂。

作为一种靶向疗法，Retevmo可以针对特定的由RET驱动的晚期或者转移性的驱动因素，RET基因突变可以导致细胞增殖发生异常，从而发生潜在的癌症风险。

数据显示，RET融合基因在患者占NSCLC患者的1~2%，而在晚期甲状腺癌髓样癌症患者中，这一比例高达90%。

临床数据

——治疗非小细胞肺癌（NSCLC）

在105例接受过含铂类化疗、39例未经治疗的RET融合阳性的NSCLC患者，其中105例经治的客观缓解率（ORR）为64%，81%的应答患者缓解持续时间（DOR）≥6个月，39例初治的患者中，ORR为84%。

——治疗甲状腺髓样癌（MTC）

在143例晚期转T突变的MTC患者（年龄≥12岁）中进行Retevmo的疗效评价，其中55例先前接受过治疗（卡博替尼、凡德他尼等）的治疗，ORR缓解率为69%，76%的应答患者DOR≥6个月，88例未治疗的MTC患者中，ORR为73%，61%的患者DOR≥6个月。

——治疗RET融合阳性的甲状腺癌

在27例的RET融合的甲状腺癌患者中进行疗效评价，其中19例放射性碘难治并且接受过另一种系统疗法，8例放射性碘难治并且没有接受过其他任何疗法，结果显示，在19例接受过另一种系统疗法的甲状腺癌患者中，ORR为79%，87%的应答患者DOR≥6个月；8例RAI未治的甲状腺癌患者中，ORR为100%，75%的应答患者DOR≥6个月。

推荐剂量

●50公斤以下，120mg；

●50公斤或以上，160mg；

●每天2次，口服，吞下整个胶囊，不要压碎或咀嚼胶囊；

●若忘记服用药品，6小时内可以补服，6小时以上者需按原间隔时间服用；

●直到疾病进展或不可接受的毒性；

不良反应

在702例患者（包含非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺癌）中常见1~4级的不良反应有：口干（39%）、腹泻（37%）、高血压（35%）、疲劳（35%）、水肿（33%）、皮疹（27%）、便秘（25%）、恶心（23%）、腹痛（23%）、头痛（23%）......

在702例患者（包含非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺癌）中常见3~4级的不良反应有：高血压（18%）、QT间期延长（4%）、腹泻（3.4%）、呼吸困难（2.3%）、疲劳（2%）、腹痛（1.9%）、出血（1.9%）、头痛（1.4%）、皮疹（0.7%）、便秘（0.6%）、恶心（0.6%）......

警告和注意事项

●肝脏毒性

●高血压

●QT间期延长

●出血性事件

●超敏反应

●伤口愈合受损的风险

●胚胎毒性

英文说明书网址：
http://pi.lilly.com/us/retevmo-uspi.pdf

2020 年5 月8 日，美国FDA 批准礼来制药子公司Loxo Oncology 的口服RET抑制剂Selpercatinib （LOXO-292 ，商品名Retevmo ）上市，用于治疗（1）晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者；（2）需要全身治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁以上儿童患者；（3）需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者。

（1）如果患者的体重＜ 50kg，每天二次，每次120mg，空腹或随餐口服。（2）如果患者的体重≥ 50kg，每天二次，每次160mg，空腹或随餐口服。
吞下整个胶囊，不可碾碎或咀嚼胶囊。如果漏服，发现时若离下次服药 6小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。
※联用抗酸剂时的注意事项
在服用Selpercatinib期间尽量避免使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑等）、组胺H2受体阻断剂（如法莫替丁等）和中和胃酸药（如碳酸氢钠和铝碳酸镁等），如果不可避免时，应：（1）服用质子泵抑制剂时，Selpercatinib随餐口服；（2）在服用组胺H2受体阻断剂前2小时或10小时后服用Selpercatinib；（3）在服用中和胃酸药前2小时或2小时后服用Selpercatinib。
如果因不良反应需要减量，按表1进行，当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时，永久停用 Selpercatinib。


如果因不良反应需要调整给药方案，按表2进行。

在服用Selpercatinib期间尽量避免使用中效以上CYP3A4抑制剂，如果不可避免时，按表3进行减量，停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。

如果患者有严重肝功能损害，按表4 进行减量。

剂型和规格
胶囊：40mg和80mg。
2.6%服用 Selpercatinib的患者发生严重肝毒性。AST(谷草转氨酶)升高比例51%，3级或4级8%；ALT(谷丙转氨酶)升高比例45%，3级或4级9%。发生AST升高中位时间为4.1周（范围5天-2年），发生ALT升高中位时间为4.1周（范围6天-1.5年）。
在服用Selpercatinib前，头3个月每二周一次，之后每月一次或按医嘱检测AST和ALT。
※高血压
35%服用Selpercatinib的患者发生高血压，3级17%，4级1例（0.1%）。4.6%患者因高血压暂停药物，1.3%的患者减量。绝大多数发生高血压的患者使用降压药控制良好。在患者高血压没有得到控制之前，不可给予Selpercatinib。在服用Selpercatinib前，一周后，之后每月一次或按医嘱检查血压。
※QT间期延长
6%服用Selpercatinib的患者发生QT 间期延长（>500ms ），15%的患者QT 间期超过基线值60ms 以上。Selpercatinib 对QT 间期的影响和剂量成正比。特别关注已知有长QT 症候群、有临床意义的缓慢性心律失常或严重或不可控的心力衰竭的患者。服药前检查患者的心脏功能，并纠正低钾、低镁或低钙血症。定期检查患者的QT 间期，心电图和促甲状腺激素，如果有其它危险因素，如腹泻和联用中效以上CYP3A4抑制剂时等，增加检查频率。
※出血事件
2.3%服用 Selpercatinib的患者发生3级以上出血事件，其中3例（0.4%）为致命性出血，分别为脑出血，气管切开术部位出血和咳血。
※超敏反应
4.3%服用Selpercatinib的患者发生超敏反应，3级1.6%。发生AST升高中位时间为1.7周（范围6天-1.5年）。超敏反应的症状包括发热、皮疹、关节炎和肌痛等，伴随血小板减少或转氨酶升高。如果发生超敏反应，暂停Selpercatinib，开始糖皮质激素治疗，1mg/kg每天。
※影响伤口愈合风险
Selpercatinib有抗血管生成作用，可能会影响伤口愈合。手术前至少停药一周，手术后至少停药二周直至伤口愈合。
动物试验显示， Selpercatinib有胚胎 -胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。
※常见不良反应
最常见不良反应（ ≥25%）： AST升高 ，ALT升高 ，高血糖，白细胞减少，白蛋白减少，低钙血症，口干，腹泻，肌酐升高，碱性磷酸酶升高，高血压，乏力，水肿，血小板减少，总胆固醇升高，皮疹，低钠血症和便秘。有9%的发生患者甲状腺功能减退。
33%的患者发生严重不良反应，最常见的严重不良反应为肺炎。 3%的患者发生致命不良反应，其中脓毒症 3例，心脏骤停 3例和急性呼吸衰竭 3例。 42%的患者因不良反应暂停， 31%的患者需要减量， 5%的患者永久停药。
常见减量原因： ALT/AST升高，高血压，腹泻，发热和 QT间期延长。
常见永久停药原因： ALT升高（ 0.4%） , 脓毒症（ 0.3%）， AST升高（ 0.3%），超敏反应（ 0.3%），乏力（ 0.3%）和血小板减少症（ 0.3%）。
LIBRETTO-001研究中常见不良反应（≥ 15%）和实验室检验指标异常（ （≥ 20%）见表 5和表 6。


健康人服用Selpercatinib 160mg每天二次10天后，血清中肌酐升高18%。如果患者的血清中肌酐持续升高，考虑使用其它指标评估肾功能。
药物性质和药代动力学
Selpercatinib 胶囊内是Selpercatinib 游离碱，结构式见图1 ，分子量525.61 克每摩尔。Selpercatinib 是白色至浅黄色粉末，轻微吸湿。酸性环境下易溶于水，中性环境下微溶于水，因此在服用Selpercatinib 期间避免使用抗酸剂。

Selpercatinib 是多靶点抑制剂，除了抑制RET 融合（CCDC6-RET 和KIF5B-RET 等）和RET 突变（RET V804M 和RET M918T 等）之外，还可以抑制VEGFR1 、VEGFR3 和FGFR1-3 ，对于RET 的IC 50 ，比FGFR1-3 低约60 倍，比VEGFR1 和VEGFR3 低约8 倍。
Selpercatinib 的平均生物利用度为73% ，食物对血药浓度没有影响，服药2 小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为32 小时，7 天后达到稳态，蓄积倍数为3.4 倍，C max 平均值为2980ng/mL 。血浆蛋白结合率70% ，表观分布容积为191 升，表观清除率6 升每小时。
年龄，性别和轻- 中度肾功能损害对Selpercatinib 的代谢没有临床意义上的影响。随着体重增加，表观分布容积和表观清除率随之升高。对于轻度肝损害患者，AUC 增加7% ；对于中度肝损害患者，AUC 增加32% ；对于重度肝损害患者，AUC 增加77% 。
Selpercatinib 主要通过肝CYP3A4 酶代谢，它是MATE1 、P-gp 和BCRP 抑制剂，是P-gp 和BCRP 的底物。可能是Selpercatinib 抑制MATE1 ，降低肾小管肌酐分泌，导致患者血清肌酐升高。
如果与中效和强效CYP3A4 抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑（一种强效CYP3A4 抑制剂）时，Selpercatinib 的C max 增加30% ，AUC 增加133% 。联用中效CYP3A4 抑制剂地尔硫卓、氟康唑或维拉帕米时，Selpercatinib 的C max 增加46-76% ，AUC 增加60-99% 。
如果与CYP3A4 诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平（一种强效CYP3A4 诱导剂）时，Selpercatinib 的C max 减少70% ，AUC 减少87% 。联用中效CYP3A4 诱导剂波生坦或埃法维伦兹时，Selpercatinib 的C max 减少34-57% ，AUC 减少40-70% 。联用弱效CYP3A4 诱导剂莫达非尼时，Selpercatinib 的C max 减少26% ，AUC 减少33% 。
如果与CYP2C8 底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用瑞格列奈时，Selpercatinib 的C max 增加91% ，AUC 增加188% 。
如果与CYP3A4 底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用咪达唑仑时，Selpercatinib 的C max 增加39% ，AUC 增加54% 。
如果与P-gp 抑制剂或MATE1 底物（如二甲双胍）合用，对Selpercatinib 的血药浓度没有影响。
空腹口服Selpercatinib 时，如果使用质子泵抑制剂，如奥美拉唑，Selpercatinib 的C max 减少88% ，AUC 减少69% 。随餐口服Selpercatinib 时，如果是高脂食物，使用奥美拉唑导致Selpercatinib 的C max 减少49% ，AUC 增加2% ；如果是低脂食物，使用奥美拉唑导致Selpercatinib 的C max 减少22% ，AUC 没有变化。
在服用组胺H2受体阻断剂前2小时或10小时后空腹服用Selpercatinib，没有对Selpercatinib的代谢产生临床意义上的影响。
临床疗效
LIBRETTO-001研究是一个多中心、开放标签和多队列临床试验。
※经治RET融合阳性NSCLC
105 例之前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效，中位年龄61岁，，41%男性，52%白人，38%亚洲人，98%PS评分为0-1，98%有转移病灶，全身治疗次数中位值3，55%之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%患者RET融合NGS阳性（81.9%组织样本，7.6%为液体样本），8.6%患者RET融合FISH阳性，1.9%患者RET融合PCR阳性。临床疗效见表7。

其中有58 例患者之前接受过 抗PD-1/PD-L1治疗，Selpercatinib 的总有效率66% ，中位缓解持续时间12.5 月。
11 例脑转移患者，入组2 个月内没有接受过放疗，其中10 例脑内病灶缓解，中位缓解时间都不小于6 个月。
※初治RET融合阳性NSCLC
39例之前未接受过全身治疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效，中位年龄61岁，，56%女性，72%白人，18%亚洲人，100%PS评分为0-1，100%有转移病灶。92%患者RET融合NGS阳性（69%组织样本，23%为液体样本），8%患者RET融合FISH阳性。临床疗效见表8。

※RET突变甲状腺髓样癌
55例之前接受过卡博替尼或凡德他尼的晚期RET突变甲状腺髓样癌患者可供评估疗效，中位年龄57岁，66%男性，89%白人，95%PS评分为0-1，98%有转移病灶，全身治疗次数中位值2。82%患者RET突变NGS阳性（78%组织样本，4%为液体样本），2%患者RET突变检测方法未知，16%患者RET突变PCR阳性。
LIBRETTO-001研究不包括同义、移码或无义RET突变，临床组中不同RET突变类型的分布见表9。

55例经治患者的临床疗效见表10。

88例未经卡博替尼和凡德他尼治疗患者的临床疗效见表11。

※RET融合阳性甲状腺癌
27例之前需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者可供评估疗效，中位年龄54岁，52%男性，74%白人，7.4%亚洲人，89%PS评分为0-1，100%有转移病灶，全身治疗次数中位值2。其中乳头状甲状腺癌78%，低分化甲状腺癌11%，未分化甲状腺癌7%和Hurthle细胞甲状腺癌4%。100%患者RET融合NGS阳性（93%组织样本，7%为液体样本）。临床疗效见表12。

储存
于室温（20 ℃-2 5℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15 ℃-30 ℃环境下。

适应症

成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

获批时间

2020年5月8日，FDA加速批准了selpercatinib上市，成为全球首款用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。

疗效

于I / II LIBRETTO-001：在入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗的RET融合患者，总的客观缓解率（ORR）达到64％，其中81%的患者持续应答≥6个月。而在39例初治的的患者中，客观缓解率（ORR）高达84%，有59％的患者持续响应≥6个月。

LIBRETTO–001 注册结果：LOXO–292 在 RET 融合阳性肺癌患者中的 1/2 期试验
Drilon A, et al. J Thorac Oncol 2019;14(suppl):Abstr PL02.08
研究目的
研究 Selpercatinib (LOXO–292) 在 RET 融合阳性肺癌患者的疗效和安全性

缓解率	RET 融合阳性，既往接受过含铂化疗		RET 融合阳性，未接受过治疗
	总体   (n=105)	CNS (n=11)	(n=34)
ORR，%   (95% CI)	68 (58, 76)	91 (59, 100)	85 (69, 95)
CR，%	2	18	3
PR，%	66	73	82
SD，%	26	9	9
PD，%	2	-	3
NE，%	5	-	3

在既往接受治疗和从未接受治疗的 RET 融合阳性 NSCLC 患者中，Selpercatinib 显示出抗肿瘤活性并具有可接受的安全性。

Selpercatinib 被批准用于3 种RET 阳性癌症类型

5 月8 日，FDA 加速批准 Retevmo（Selpercatinib） 用于治 疗三种类型的肿瘤（非小细胞肺 癌，甲状腺髓样癌和其他类型的 甲状腺癌），Selpercatinib 是FDA 批准的首个高选择性RET 单激酶 抑制剂。

Selpercatinib 被批准的适应证 包括： 成人转移性RET 融合阳 性NSCLC 患者；需要系统治疗 的成人及12 岁以上儿童晚期或转 移性RET 突变阳性甲状腺髓样癌 患者；放射性碘难治的需要系统 治疗的成人及12 岁以上儿科晚期 或转移性RET 融合阳性甲状腺癌 患者。

RET 基因融合在NSCLC 患 者中的发生率约为1%~2%， 在 甲状腺乳头状癌（占所有甲状腺 癌的85% 左右） 中的发生率为 10%~20%，在甲状腺髓样癌中的发 生率为60% 左右。

FDA 此次加速批准 Selpercatinib 主要基于一项涉及 上述3 种类型肿瘤的临床研究 LIBRETTO-001 Ⅰ / Ⅱ期试验的 结果，LIBRETTO-001 Ⅰ / Ⅱ期 试验是使用RET 抑制剂治疗的 RET 驱动型癌症患者的最大临床 试验。该试验包括剂量递增阶段( Ⅰ期) 和剂量扩增阶段( Ⅱ期)。 试验的Ⅱ期部分的主要终点是客 观缓解率，次要终点是反应持续 时间、无进展生存期和安全性。 患者口服Selpercatinib 160 mg 每日 2 次，直至疾病进展或出现不可接 受的毒性。

105 例接受过含铂化疗的RET 融合阳性成人NSCLC 患者的 ORR 为64%，中位应答持续时间 （DOR）17.5 个月，DOR 超过6 个月的患者比例为81%。其中11 例患者在基线时有脑转移，其中 10 例有应答，并且DOR 均超过 6 个月。其中58 例接受过PD-1/ PD-L1 序贯或同时使用铂类化疗 的NSCLC 患者，ORR 为66%， 中位DOR 为12.5 个月。39 例初 治RET 融合阳性成人NSCLC 患 者的ORR 为84%，DOR 超过6 个月的患者比例为58%。

MTC 队列包括143 例既往接 受过卡博替尼、Vandetanib 或两者 都接受过，或未曾接受任何一种 上述药物治疗的患者。55 例既往 接受过卡博替尼和/ 或Vandetanib 治疗的晚期或转移性RET 突变 甲状腺髓样癌患者中，ORR 为 69%，其中DOR 超过6 个月的患 者比例为76%。88 例既往未接受 过卡博替尼或Vandetanib 治疗的 患者，ORR 为73%， 其中DOR 超过6 个月的患者比例为61%。 RET 融合阳性甲状腺癌的队 列包括≥ 12 岁的成年和儿童患 者。19 例放射性碘难治且接受过 其他系统治疗的RET 融合阳性甲 状腺癌患者中，ORR 为79%，其 中DOR 超过6 个月的患者比例为 87%。8 例仅接受过放射性碘治疗 的RET 融合阳性甲状腺癌患者的 ORR 为100%，其中DOR 超过6 个月的患者比例为75%。

Selpercatinib 最常见的副作用 是天冬氨酸转氨酶（AST）升高、 丙氨酸转氨酶（ALT）酶升高、血 糖升高，白细胞计数减少，白蛋 白减少，血钙水平降低，口干， 腹泻，肌酐增加，碱性磷酸酶增加， 高血压，疲劳，身体或四肢肿胀， 血小板计数低，胆固醇增加，皮疹， 便秘和血钠水平降低等。

制剂与规格：胶囊：40mg（灰色）、80mg（蓝色）

适应证：RET 基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。（附条件获批）

合理用药要点：

1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。

2. 推荐剂量：120mg/次（＜50kg 体重）；160mg/次（≥50kg 体重），每天两次（大约间隔12 小时），整粒吞服， 请勿压碎或咀嚼胶囊，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。本品与食物同服或不同服均可。当无法避免与质子泵抑制剂（PPI）联合用药时，应与食物同服。如有漏服，且距下一次计划服药时间大于6 小时，应补服错过的剂量。如服用后出现呕吐，不可补服额外剂量，应按计划继续服用下个剂量。

3.如出现不良反应，应根据患者耐受性，按照下表进行减量：

表 6 塞普替尼根据不良反应的剂量调整

剂量降低	＜50kg 体重	≥50kg体重
首次	80mg/次，每天两次	120mg/次，每天两次
第二次	40mg/次，每天两次	80mg/次，每天两次
第三次	40mg/次，每天一次	40mg/次，每天两次

注：不能耐受三次剂量降低的患者应永久停用。

4. 最常见的不良反应为（包括实验室检查结果异常；≥25%）：水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。最常见 3～4 级不良反应包括（≥2%）：淋巴细胞减少、ALT 升高、AST升高、钠降低和钙降低。应特别注意 QTc 间期延长和超敏反应发生。

5.避免与质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂、CYP3A强效抑制剂或局部作用的抗酸剂联合使用。如无法避免，与质子泵抑制剂联用时应与食物同服；在 H2 受体拮抗剂服药前 2 小时或服药后 10 小时服用；在局部作用抗酸剂服药前2 小时或服药后 2 小时服用；与 CYP3A 抑制剂联用建议降低 2 个剂量水平服用。

※6.美国 FDA 批准塞普替尼用于在前线全身治疗中或之后发生进展，或没有令人满意的替代治疗方案的RET 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成年患者的治疗。除 NSCLC及甲状腺癌以外的其他实体瘤适应证目前在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。

制剂与规格：胶囊剂：40mg（灰色）、80mg（蓝色）

适应证：本品适用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET 突变型甲状腺髓样癌（MTC）的成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性 RET 融合阳性甲状腺癌成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗。

合理用药要点：

1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。

2. 推荐剂量：120mg/次（＜50kg 体重）；160mg/次（≥50kg 体重），每天两次（大约间隔 12 小时），口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如有漏服，且距下一次计划服药时间大于 6 小时，应补服错过的剂量。如服用后出现呕吐，不可补服额外剂量，应按计划继续服用下个剂量。

3.如出现不良反应，应根据患者耐受性，按照下表进行减量：

表 36 塞普替尼根据不良反应的剂量调整

剂量降低	＜50kg 体重	≥50kg 体重
首次	80mg/次，每天两次	120mg/次，每天两次
第二次	40mg/次，每天两次	80mg/次，每天两次
第三次	40mg/次，每天一次	40mg/次，每天两次

注：不能耐受三次剂量降低的患者应永久停用。

4. 最常见的不良反应为（包括实验室检查结果异常；≥25%）：水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。最常见 3～4 级不良反应包括（≥2%）：淋巴细胞减少、ALT 升高、AST 升高、钠降低和钙降低。应特别注意 QTc 间期延长和超敏反应发生。

5.避免与质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂、CYP3A 强效抑制剂或局部作用的抗酸剂联合使用。如无法避免，与质子泵抑制剂联用时应与食物同服；在 H2 受体拮抗剂服药前 2 小时或服药后 10 小时服用；在局部作用抗酸剂服药前 2 小时或服药后 2 小时服用；与 CYP3A 抑制剂联用建议降低 2 个剂量水平服用。

※6.FDA 批准塞普替尼用于在前线全身治疗中或之后发生进展，或没有令人满意的替代治疗方案的 RET 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成年患者的治疗。该适应证目前在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。

【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

2022 年 3 月 28 日，信达生物和礼来制药宣布就以下事项达成协议：信达生物获得在中国大陆进口、销售、推广和分销希冉择®（雷莫西尤单抗）和Retsevmo®（塞普替尼）获批后独家商业化权利，以及授予信达生物享有Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。通过上述协议，信达生物获得塞普替尼的中国商业化权益。

RET 是 NSCLC 的罕见靶点，在我国 NSCLC 患者基数庞大的背景下，这部分患者存在一定的绝对数量，其生存状态同样值得关注。塞普替尼在全球LIBRETTO-001 I/II期临床研究中，治疗 RET 融合阳性NSCLC患者疗效突出，中位PFS达到2年左右。LIBRETTO-321研究证实塞普替尼可显著改善中国晚期RET融合阳性NSCLC患者的生存，包括难治性脑转移患者，在使用塞普替尼治疗时均出现具有临床意义的缓解。
32833.5元/80mg*56粒/盒