索凡替尼（Surufatinib、苏泰达）

单药治疗：每次 300mg（6 粒），每日 1 次；连续服药（每 4 周为一个治疗周期）

联合其他药物治疗：建议每次250mg（5粒），每日一次；连续服药（每 4 周为一个治疗周期）

给药方法：可随低脂餐（500千卡，约20%脂肪）同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服。

适应症：索凡替尼是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的小分子抑制剂, 本品单药适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺来源的神经内分泌瘤。

消化系统肿瘤用药：索凡替尼 Surufatinib

制剂与规格：胶囊：50mg、100mg

适应证：无法手术切除的局部晩期或转移性、进展期非功能性、分化良好（Gl、G2）的胰腺及非胰腺来源的神经内分泌瘤。

合理用药要点：

1.基于 SANET-ep 研究，推荐剂量为 300mg/次，每天一次，口服，连续服药（每 4 周为一个治疗周期）。可随低脂餐（500 千卡，约 20%脂肪）同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每天同一时段服药,如果服药后患者呕吐,无需补服；漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。

2.在用药过程中根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停用。

3.暂停用药后，如 4 周内不良反应恢复至≤1 级，建议在医师指导下调整剂量：第 1 次剂量调整至 250mg/次，每天一次；第 2 次剂量调整至每天 200mg/次，每天一次；若仍不耐受，则可考虑 200mg/次，每天一次，服药 3 周停药 1 周或永久停用。

4. 目前尚无对肝肾功能损伤患者影响的相关数据，轻度肾功能损伤患者无需调整起始剂量，中重度肾功能损伤患者须在医师指导下慎用本品，轻中度肝功能损伤患者须在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能损伤患者禁用。

5.严重活动性出血、活动性消化道溃疡、未愈合的胃肠穿孔或消化道瘘患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。

6.目前尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。建议老年患者（≥65 岁）应在医师指导下慎用本品，无需调整起始剂量。

7.用药期间必须注意常见的不良反应，包括蛋白尿、高血压、血胆红素升高、腹泻、血白蛋白降低、血甘油三酯升高、AST/ALT 升高、血促甲状腺激素升高、腹痛、疲乏/乏力、血尿酸升高、出血和骨骼肌肉疼痛。

应避免或慎重联合使用 CYP3A4/5 抑制剂、诱导剂或底物。

【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

由于肺神经内分泌肿瘤临床中治疗手段匮乏，索凡替尼上市后有望解决肺神经内分泌肿瘤诊疗难题。



神经内分泌肿瘤（NEN）起源于分布全身的神经内分泌细胞，近年来其发病率上升，已引起国内外专家学者的广泛关注[1]。NEN可以发生在人体的不同器官，例如肺、肠胃、胰腺，具有高度异质性[2]。肺NEN的发病情况具体如何？国内如今又有哪些针对肺NEN的有效治疗手段？医学界肿瘤频道特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元教授深入介绍肺NEN的发病情况、诊疗现状以及最新进展。

治疗手段匮乏，肺NEN诊疗难题亟待攻破
肺NEN约占所有肺癌的25%，根据恶性程度分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）以及分化较差的神经内分泌癌（NEC）。NET属于低-中级别肿瘤（G1-G2），具体包括典型类癌（TC）与不典型类癌（AC）；NEC属于高级别肿瘤，具体包括小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。其中，SCLC、LCNEC、TC和AC分别约占肺癌总体的20%、3%、2%和0.2%[3-5]。

图1. 肺神经内分泌肿瘤的分类

图2. NSCLC 和肺NEN各亚型的占比

当前，肺NEN的治疗手段较为匮乏，早期NEN患者以手术治疗为主，晚期则以药物治疗为主。对于TC和AC患者，NCCN指南推荐部分患者进行观察，或使用依维莫司、奥曲肽、兰瑞肽、放化疗等治疗手段，以及参加临床试验。临床中，TC和AC通常增殖活性较低，预后较好，TC的5年、10年生存率可达到90%；而AC的5年、10年生存率分别为70%和35% [5-8]。

对于分化较差的SCLC和LCNEC，2021年NCCN指南中将多种化疗方案列入了主要治疗推荐。2021年CSCO指南推荐晚期不可手术的LCNEC患者主要参考SCLC患者的化疗方案；对于广泛期SCLC患者，一线推荐化疗或者化疗联合免疫治疗；对于SCLC的二线治疗，目前方案相对匮乏，指南主要推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等化疗药物，或者推荐参加临床试验。

尽管化疗是NEC（即SCLC以及LCNEC）的主要治疗手段，但是SCLC和LCNEC患者容易复发，早期会播散全身并容易出现耐药。此外，LCNEC和SCLC的预后较差，LCNEC的5年、10年生存率仅为30%和10%，SCLC则仅为10%和＜5%[5,6,8-10]。总的来说，目前NEC患者缺乏有效的二线治疗手段。

图3. 肺NEN各个亚型的预后

索凡替尼ep-NET适应证已获批，有望解决肺NET诊疗难题
近些年来，靶向治疗研究发展迅速，中国自主研发的创新药——索凡替尼，已于去年年底在国内获批用于治疗非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）患者，其胰腺神经内分泌瘤（p-NET）适应证也于近日获批。索凡替尼是全球首个获批全面覆盖包括肺在内所有部位来源NET的靶向药物，进一步解决了国内NET领域的治疗难题。

ep-NET适应证的获批是基于一项名为SANET-ep的研究，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验[11]，囊括了几乎所有非胰腺来源NET患者，其中索凡替尼组和安慰剂组的肺部NET患者比例为9%和16%。

图4. SANET-ep研究设计

该研究结果显示，相对于安慰剂，索凡替尼组能显著延长患者的中位无进展生存期（mPFS），是对照组的2.4倍（9.2个月 vs 3.8个月），显著降低疾病进展及死亡风险67%。所有主要亚组患者中，索凡替尼相比安慰剂组都有显著的PFS获益。对来源不明或罕见肿瘤NET患者的回顾性亚组分析也显示索凡替尼组中位PFS优于安慰剂组。

图5. SANET-ep研究的PFS结果

索凡替尼在ORR（10% vs. 0）、DCR（87% vs. 66%）等次要研究终点方面也优于安慰剂组。此外，在治疗后有肿瘤评估的患者中，索凡替尼组实现肿瘤退缩的患者比例显著高于安慰剂组(63% vs. 22%)。

安全性方面，索凡替尼的不良反应谱与既往研究相似，安全性好，未发现口腔炎和感染发生，手足综合征发生率低。总体而言，尽管研究入组患者的肿瘤原发部位多种多样（含肺来源），索凡替尼针对ep-NET人群仍能显著获益，为患者带来生存希望。

ASCO最新报道：索凡替尼联合免疫二线治疗NEC数据公布

不仅是NET领域，索凡替尼在NEC领域也有相关成果研究报道。今年一项索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、单臂II期临床研究亮相美国临床肿瘤学会（ASCO）大会[12]，该研究纳入了21例一线化疗难治的晚期NEC患者接受索凡替尼联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗，主要研究终点为ORR。

图6. 患者基线特征

截至2020年12月31日，在20例可评估肿瘤的患者中，4例达到部分缓解（PR），10例患者疾病稳定（SD）。ORR和DCR分别为20％和70％。中位PFS可达3.94个月，中位OS尚未达到。

此外，该研究亚组分析显示，无论患者PD-L1表达与否与表达高低，接受索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗均展现出良好的疗效，整体安全性良好。

图7. 患者靶病灶最佳疗效瀑布图

未来可期，索凡替尼更多临床试验结果即将公布
在肺NEN领域，索凡替尼的出现为NET和NEC患者带来全新的治疗选择。目前，索凡替尼联合PD-1抑制剂的II期研究正在进行中，包含NEN、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、SCLC、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管鳞癌等多个肿瘤队列，其中SCLC队列研究结果将于2021年下半年公布，期待索凡替尼带来更多令人惊喜的临床试验结果，惠及更多患者。



参考文献：
[1]黄颖秋.消化系统神经内分泌肿瘤的诊断和治疗现状[J]. 世界华人消化杂志(17期):2625-2636.
[2]沈鑫.肺神经内分泌肿瘤病理诊断分析[J].实用医技杂志,2017,24(10):1137-1138.
[3]肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组.肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识[J].中华病理学杂志,2017,46(1):9-13.
[4]Fazio N, Ungaro A, Spada F, et al. The role of multimodal treatment in patients with advanced lung neuroendocrine tumors. J Thorac Dis. 2017;9(S15):S1501-S1510.
[5]the ESTS Lung Neuroendocrine Working-Group Participating Centers, Filosso PL, Falcoz PE, et al. The European Society of Thoracic Surgeons (Ests) lung neuroendocrine tumors (Nets) database. J Thorac Dis. 2018;10(S29):S3528-S3532.
[6]NCCN Guidelines Version 1.2021
[7]Baudin E, Hayes AR, Scoazec J-Y, et al. Unmet medical needs in pulmonary neuroendocrine (Carcinoid) neoplasms. Neuroendocrinology. 2019;108(1):7-17.
[8]2021 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南
[9]刘志锋,李冬梅,何顺平,等.支气管肺神经内分泌肿瘤的特征及预后探析[J].中国当代医药,2012(18):63-64.
[10]La Salvia A, Espinosa-Olarte P, Riesco-Martinez MDC,et al. Targeted cancer therapy: what’s new in the field of neuroendocrine neoplasms? Cancers. 2021;13(7):1701.
[11]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.
[12]Lin Shen.et al. 2021 ASCO Abstract. NCT04169672.

肺癌是全球癌症致死的主要原因，肺癌的治疗策略则主要取决于患者的组织病理类型、分期、分子分型以及对患者身体状况的评估。在肺癌的常见亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最多的一种，约占所有肺癌患者的85%

。

近年来，NSCLC的致病靶点陆续被发现，新型治疗方式如靶向药物、免疫检查点抑制剂等得以应用，使晚期NSCLC患者的生存时间和生活质量都得到了极大的改善，但是基于我国肺癌患者初诊分期偏晚的现状，晚期NSCLC患者后线治疗仍有诸多需求未被满足。
近日，索凡替尼作为晚期NSCLC三线及后续治疗的最新研究结果亮相2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，或可为上述患者带来全新的治疗选择。
索凡替尼已成功跻身
epNETs和pNETs“标准”治疗方案

神经内分泌瘤（NET）作为一种误诊率高、早期诊断困难的肿瘤性疾病，长期困扰着临床医生。而索凡替尼已经在NET药物治疗领域崭露头角。在两项关键性III期临床研究（NCT02588170

[2]

和NCT02589821

[3]

）中，索凡替尼在晚期非胰腺NET（epNETs）和晚期胰腺NET（pNETs）治疗领域均显示出一定的安全性和疗效。基于此，索凡替尼在2020年12月30日和2021年6月18日相继获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于epNETs和pNETs患者的治疗。
索凡替尼的成功得益于其独特的作用机制。索凡替尼作为一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗血管生成和免疫调节双重活性。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。
晚期NSCLC后线治疗
——索凡替尼新探索

基于索凡替尼显著的疗效、安全性和双重作用机制，研究者进一步探索了索凡替尼用于在二线及后线治疗后，仍发生进展的晚期NSCLC患者的疗效和安全性

[4]

。

该研究是一项单中心、单臂、双队列、开放标签的II期研究（NCT04922658），研究有两个平行队列，队列1接受索凡替尼（第1-21天250mg QD，Q3W）联合长春瑞滨（每周第1、3、5天40mg，Q3W）治疗；队列2接受索凡替尼（第1-21天300mg QD，Q3W）治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。根据RECIST v1.1，研究者每6周评估一次肿瘤反应。

图1.研究设计（NCT04922658）
▌ 研究结果数据
本次大会公布了该项研究中队列2的研究结果。自2021年7月至2022年8月，队列2纳入了23例患者，其中接受三线治疗的患者为5例（21.7%），接受更后线治疗的患者有18例（78.3%）。
表1.队列2的基线特征

2022年8月26日数据截止时，17例患者接受了至少一次肿瘤评估。在这17例患者中，有6例仍在接受治疗。索凡替尼作为NSCLC患者的三线治疗甚至是更后线治疗药物，仍为患者带来了突出的PFS获益，上述患者的中位PFS达7.0个月（95%CI：5.3-NA），最长PFS更是达到9.2个月。

图2.队列2中的PFS
不仅PFS获益明显，患者总体疾病控制情况也较为理想，DCR高达94.1%（16/17例），其中，疾病稳定（SD）患者有16例，仅1例患者出现疾病进展（PD）。

图3.队列2中最佳总体反应的瀑布图
▌ 治疗安全性结果
最终，该研究有19例患者被纳入安全性分析。分析结果可见，治疗期间最常见的不良事件（任何级别；≥3级）为：血清促甲状腺激素升高（57.9%；0）、蛋白尿（52.6%；21.1%）、低蛋白血症（42.1%；10.5%）、腹泻（31.6%；0）。
表2.队列2的治疗期间出现的不良事件

晚期NSCLC患者的治疗已至三线甚至更后线时，往往对药物的耐受性会有所降低，在选择后续治疗方案时会更加谨慎，而索凡替尼的安全性数据或可为医生和患者提供参考。
上述研究结果显示，索凡替尼作为晚期NSCLC三线及后续治疗有一定疗效和安全性。这些都提示索凡替尼可能成为晚期NSCLC潜在的三线及后续治疗新探索方向，有望为更多患者延长生存期、提高生活质量。

参考文献：
[1]曾蕾,杨凯旋.晚期非小细胞肺癌的靶向治疗进展[J].华西医学,2021,36(01):102-109.
[2]Xu J,Shen L,Zhou Z,et al.Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours(SANET-ep):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Nov;21(11):1500-1512.
[3]Xu J,Shen L,Bai C,et al.Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours(SANET-p):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Nov;21(11):1489-1499.
[4]Yanfang Zheng,Feiyu Niu,Peng Jiang,et al.Efficacy and safety of surufatinib(HMPL-012)as a third-line or further treatment for advanced non–small cell lung cancer(NSCLC).ESMO2022 Number 1039P.

目前索凡替尼的适应症是晚期不可切除G1，G2期的神经内内分泌瘤的患者。


商品名:苏泰达
剂型：胶囊
规格：50mg*42粒/盒
参考价格：2035.32/盒
用法用量：单药300mg.po.qd 联合200mg.po.qd
索凡替尼于2021年1月在国内上市，2022年1月获得国谈品种身份，医保乙类
适应症：本品用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤。


一个月用3盒，报销前6105.96元