卡马替尼（Capmatinib，INC280）

【时   间】d1-
【药   物】卡马替尼
【剂   量】400 mg bid
【途   径】口服（可与食物同服或者不同服）
【用药前】无
【用药后】无
【注   意】见说明书
【重   复】继续服药
【周期数】直至疾病进展或不可接受毒性
【适应证】适用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，该患者的突变具有导致间充质-上皮转化（MET）外显子14跳变的现象，这是通过FDA批准的测试所检测到的。
【包  装】150mg 60片/瓶；200mg 60片/瓶
【参考文献】

英文:
INC280;Capmatinib
Capmatinib (Tabrecta)
中文名称:卡马替尼
卡马替尼 英文说明书

用途

卡马替尼(INC280;INCB28060)是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂(IC50=0.13nM)。卡马替尼能有效抑制c-met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡。有抗肿瘤活性。

体外活性

卡马替尼(INCB28060)可抑制c-MET磷酸化，其IC50值约为1nM，约4nM的浓度可抑制c-MET90%以上。抑制SNU-5活力或增殖，IC50平均值为1.2nM,IC90计算值为4.6nM。

卡马替尼(INCB28060)抑制hgf刺激的H441细胞迁移，IC50约为2nM。

同样，在浓度为16nm的卡马替尼时，几乎没有细胞迁移。卡马替尼(INCB28060)对c-MET酶活性、c-MET介导的信号转导和c-MET依赖的肿瘤细胞表型具有明显的抑制作用。

卡马替尼(INCB28060)在耐受良好剂量的c-met依赖性肿瘤模型中显示出很强的Chemicalbook抗肿瘤活性。

卡马替尼(INCB28060)具有微克级的酶效，对c-MET具有高度特异性，对一大组人类激酶有超过10000倍的选择性。

卡马替尼(INCB28060)能有效抑制c-met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡.

体内活性

口服卡马替尼(INCB28060)可在c-MET驱动的小鼠肿瘤模型中对c-MET磷酸化和肿瘤生长产生时间和剂量依赖的抑制作用，且该抑制剂在达到完全抑制肿瘤的剂量下具有良好的耐受性。

此外，每天服用10mg/kg卡马替尼(INCB28060)一次，10只U-87MG荷兰小鼠中有6只出现部分恢复。

值得注意的是，在S114和U-87MG模型中，随着化合物暴露量的增加，肿瘤生长抑制作用增强，只有当化合物暴露量始终超过c-MET抑制的90%时，才能实现肿瘤的退变。

在这些研究中，卡马替尼(INCB28060)在治疗期间的所有剂量下都具有良好的耐受性，没有明显的毒性或体重减轻的证据。

卡马替尼(Capmatinib)使用说明书

适应症和用途
TABRECTA是一种激酶抑制剂，适用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，该患者的突变具有导致间充质-上皮转化（MET）外显子14跳变的现象，这是通过FDA批准的测试所检测到的。
根据总体反应率和反应持续时间，该适应症在加速批准下得到批准。对于该适应症的持续批准可能取决于对临床益处的确证性试验的验证和描述。

剂量和给药

根据导致MET外显子14跳过的突变的存在，选择接受TABRECTA治疗的患者。
建议剂量：每天两次，每次400毫克，含或不含食物。
剂量形式和强度：片剂/150mg和200mg

禁忌症
没有。

警告和注意事项

间质性肺疾病（ILD）/肺炎：监测指示ILD/肺炎的新的或恶化的肺部症状。ILD/肺炎患者永久停用TABRECTA。
肝毒性：监测肝功能检查。根据严重程度，停药，减少剂量或永久停用TABRECTA。
光敏性风险：可能引起光敏性反应。劝告患者限制直接紫外线照射。
胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议患者有胎儿潜在危险，并使用有效的避孕方法。
不良反应

最常见的不良反应（≥20％）为周围水肿，恶心，疲劳，呕吐，呼吸困难和食欲下降。

药物相互作用
强和中度CYP3A诱导剂：避免同时使用。

在特定人口中使用
哺乳期：建议不要母乳喂养。

包装供应/存储和处理方式
供应方式

TABRECTA（Capmatinib）150毫克和200毫克片剂
150mg 56片/瓶 NDC：0078-0709-56
200mg 56片/瓶 NDC：0078-0716-56

存储

用干燥剂盒分配原包装。 存放在20°C至25°C（68°F至77°F），允许偏移在15°C至30°C（59°F至86°F）之间[请参阅USP控制的室温]。 防潮。
首次打开瓶子6周后，请丢弃所有剩余的未使用的TABRECTA。

制剂与规格：片剂：150mg、200mg

适应证：本品用于未经系统治疗的携带MET 外显子 14跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。

合理用药要点：

1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子 14 跳跃突变阳性。

2.本品的推荐剂量为400mg，口服，每天2次，可与或不与食物同服。片剂应整片吞服，不应折断、压碎或咀嚼药片。如果漏服或呕吐一剂本品，患者不应补服该剂量，按计划时间进行下一次服药即可。

3.根据患者个体的安全性和耐受性调整用药剂量，推荐的卡马替尼减量方法见下表：

表 9 卡马替尼剂量减少方案

剂量水平	剂量和方案	片剂数量和规格
起始剂量	400mg，每天 2 次	2 片 200mg 片剂/每天 2 次
首次剂量减少	300mg，每天 2 次	2 片 150mg 片剂/每天 2 次
第二次剂量减少	200mg，每天 2 次	1 片 200mg 片剂/每天 2 次

4. 轻度、中度至重度肝功能损伤患者无需调整剂量。轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者的研究数据，重度肾功能不全患者应谨慎使用，老年患者（65 岁以上）无需调整剂量。

5.最常见药物不良反应（发生率≥20%，所有级别）为外周水肿、恶心、疲乏、呕吐、血肌酐升高、呼吸困难和食欲减退。最常见3～4级药物不良反应（发生率≥5%）为外周水肿、疲乏、呼吸困难、ALT升高和脂肪酶升高。

6.本品与CYP3A强抑制剂联合用药期间，应密切监测患者的药物不良反应。应避免与CYP3A强诱导剂联合用药，与 CYP3A中度诱导剂联合用药时应谨慎。如果无法避免本品与CYP1A2底物联合用药，应根据批准的处方信息降低CYP1A2底物的剂量。如果无法避免本品与P-gp或BCRP底物联合用药，则根据批准的处方信息降低P-gp或BCRP底物的剂量。

药理机制：

卡马替尼（Capmatinib）是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对c-Met具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，并具有抗肿瘤活性。与其他c-Met抑制剂相比，对METex14的抑制力最高。

临床应用：

GEOMETRY mono-1：在初治患者(28例，先前没有接受过治疗)中，独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率(ORR)为67.9%，疾病控制率(DCR)为96.4%。研究者评估的ORR为60.7%，DCR为96.4%。
GeoMETry-C：卡马替尼针对中国METex14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者的注册（GeoMETry-C）临床研究数据。结果显示，卡马替尼能有效治疗中国METex14跳突晚期非小细胞肺癌患者，整体疗效和安全性数据与全球注册临床研究GEOMETRY mono-1数据基本一致。卡马替尼一线治疗METex14跳突晚期非小细胞肺癌独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）为53.3%(95% CI: 26.6, 78.7)；研究者评估的ORR为60% (95% CI: 32.3, 83.7)，疾病控制率（DCR）为86.7%(95% CI: 59.5, 98.3) 。其中，对于METex14跳突伴脑转移的中国人群，卡马替尼也能达到较好的颅内缓解率。总的颅内缓解率（OIRR）为50% (95% CI: 6.8, 93.2)，其中两例患者达到完全疾病缓解（CR），颅内疾病控制率（IDCR）达100%(95% CI: 39.8, 100.0)。肺癌是中国发病率和死亡率排名第一的恶性肿瘤。METex14跳突作为肺癌的少见突变驱动基因，肺腺癌中的发生率约为3%-4%，结合中国肺癌庞大的人群基数，少见突变不少见。

参考文献：

国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

诺华制药的小分子MET抑制剂Capmatinib（卡帕替尼，INC280，商品名Tabrecta）

138000港币/盒

卡马替尼（INCB28060）是一种口服高选择性、ATP竞争性、c-MET受体酪氨酸激酶抑制剂，其分子结构经过优化设计，能够特异性靶向结合c-MET激酶结构域，实现对MET信号通路的精准调控，在Ba/F3细胞系中观察到卡马替尼的半数抑制浓度（IC50）为0.6nM， 在同类药物中处于较低水平[2-3]。I期药代动力学研究[4]中单次或多次卡马替尼给药后达峰时间为1-2小时，达峰浓度为3600-3780ng/ml，提示卡马替尼能快速起效，发挥抗肿瘤治疗作用。此外，卡马替尼独特的理化性质使其具备优异的中枢神经系统穿透能力，Kpuu,CSF值介于0.34至0.89之间，并作为P-gp抑制剂，可有效阻止药物被外排，从而在颅内维持较高的有效药物浓度[5]，这一特性为晚期METex14跳突肺癌伴脑转移患者提供了全新的治疗希望。

卓越确切的系统及颅内疗效是靶向治疗获益的基石。在全球、II期、多中心GEOMETRY mono-1研究[6]中，一线队列（n=60）客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，在中位随访时间46.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达12.5个月，中位总生存期（mOS）达21.4个月；在中国开展的一项桥接注册临床试验GeoMETry-C研究[7]进一步显示，卡马替尼一线治疗中国人群的疗效与全球人群相似。脑转移是晚期NSCLC尤为关注的患者人群，GeoMETry mono-1研究METex14跳突队列共入组了28例基线有可评估颅内靶病灶的患者（包括13例既往接受过颅内放疗和15例未接受过颅内放疗），结果显示颅内完全缓解（iCR）为32%，颅内客观缓解率（iORR）为57%。在既往未接受过脑部放疗的患者中，iCR为33%，iORR为67%，这表明无论脑转移患者是否接受过局部放疗，卡马替尼均有优异的颅内病灶缓解率，而在GeoMETry-C研究的初治队列入组的脑转移患者iCR高达50%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%，以上数据提示卡马替尼对METex14跳突NSCLC有卓越的系统和颅内疗效。此外，患者报告结局（PRO）研究[8]补充验证了卡马替尼的临床疗效，在接受卡马替尼治疗后的第7周患者咳嗽症状显著改善，在后续随访观察中，尤其在达到临床CR或PR的患者中，QLQ-LC13症状在所有周期均得到了改善，并延缓了咳嗽、胸痛等肺部症状的最终恶化时间（TTDD）。

GeoMETry mono-1研究一线队列(5b+7)瀑布图

安全性优且可获益人群广泛增加药物选择便利性。GeoMETRY mono-1及GeoMETRY-C研究显示卡马替尼治疗相关AE发生率、MET抑制剂常见AE外周水肿、肝毒性发生率低，且在中国人群中的安全性更优，绝大多数为1-2级，所有级别外周水肿发生率为26.7%，ALT升高发生率为20%。卡马替尼治疗出现外周水肿等AE相比与其他MET TKI具有发生晚、消退快的特点，外周水肿发生的中位时间为3.5个月，消退中位时间为2.6个月[9-10]。2024年WCLC公布一项匹配调整间接比较（MAIC）显示[11]，无论在全球人群还是亚洲人群中，相较于其他MET-TKI，卡马替尼有相对更低的TRAE发生风险，且组间有统计学差异。从研究入组的人群特征来看，两项注册研究一线队列共入组老年患者（≥65岁）共64例（85.3%），METex14跳突NSCLC患者的人群代表较高，安全性可控。卡马替尼也是目前唯一有证据支持可适用于轻、中、重度肝损患者的MET抑制剂，且无需调整剂量[12]，这能更好地满足老年及合并肝损患者对于安全性药物的需求。

多项RWS验证卡马替尼疗效优于其他系统治疗方案。RECAP研究[13]回顾性分析早期用药项目中接受卡马替尼治疗的METex14跳突NSCLC患者的有效性和安全性，在全球81例接受卡马替尼治疗的真实世界数据与临床注册研究结果高度一致，初治患者ORR达到68%，颅内疗效获益显著，11例有可测量脑转移患者中，iORR为46%，iDCR 91%。韩国真实世界研究显示[14]，接受与未接受卡马替尼治疗的MET变异NSCLC患者的mOS分别为21.5个月Vs 7.5个月，两组间有显著统计学差异，p=0.025，提示接受卡马替尼能显著改善患者的生存预后。在美国真实世界研究[15]中，共纳入287例METex14跳突NSCLC患者，一线卡马替尼（n=146）治疗rwORR为73.4%，DCR为95%，18个月的rwPFS为68%，18个月的OS为92.6%，在短期缓解以及长期生存获益方面均优于其他系统治疗（单纯免疫、免疫联合化疗）。在另一项纳入68例METex14跳突并伴有脑转移的NSCLC患者的美国真实世界研究示[16]，接受卡马替尼一线治疗的患者（N = 55）的全身rwORR为90.9%，颅内rwORR为87.3%，iDCR为96.4%，中位全身rwPFS为14.1个月，全身及颅内疗效同样优于以IO为基础的治疗方案。

多维度多样本验证疗效一致性高，数据稳定性强。除以上提及的国内外注册研究结果、真实世界研究与注册研究结果一致之外，基于组织或液体活检指导的卡马替尼治疗疗效同样相似。在GeoMETRY mono-1研究[6]中，探索了组织活检（PCR技术）和液体活检（DNA-base的NGS）不同检测方式与疗效的相关性，结果显示在134例组织活检阳性患者中有90例血浆样本中检测出METex14，阳性符合率为67.2%。从疗效角度来看，在初治队列中组织(T+ n=60)和液态活检（L+ n=32）的CR率、ORR、DCR、mPFS、mDOR、mOS分别为3.6% vs 6.3%、67.9% vs 81.3%、96.5% vs 100%、12.5m vs 12.5m、16.6m vs 20.3m、21.4m vs 21.3m，提示卡马替尼在不同检测样本阳性患者中整体疗效相似，甚至在L+组患者有数值上更优的短期缓解率。这一结果有力地证明了两种检测方式均可为卡马替尼的精准治疗提供坚实的依据，而液体活检可作为组织活检的有效补充。

总而言之，卡马替尼的疗效和安全性在不同患者队列、不同人种背景，不同检测方式等多样化的临床应用场景中得到了充分的验证，其临床研究数据展现出高度的稳定性和可靠性。这一成就无疑是精准医疗的最佳例证，精准靶向治疗能为肺癌患者带来更长的生存期和更好的生活质量！