瑞派替尼 Ripretinib

消化系统肿瘤用药：瑞派替尼 Ripretinib

制剂与规格：片剂：50mg

适应证：既往接受过三种或以上酪氨酸激酶抑制剂（包括伊马替尼）的晚期胃肠间质瘤成人患者的治疗。

合理用药要点：

1. 推荐剂量为 150mg/次，每天一次，口服，可与食物同服或空腹给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2.如因不良反应需降低剂量，推荐的剂量为100mg/次，每天一次；如患者无法耐受 100mg/次，每天一次，则应永久停用。

3. 该适应证是基于 4 线胃肠间质瘤 INVICTUS 研究结果给予的附条件批准；该适应证的完全批准将取决于正在进行的 ZL-2307-002 试验在中国患者的临床获益。

4. 轻度肝功能损伤患者无需调整剂量；尚未在中重度肝功能损伤患者中确定推荐剂量。择期手术前用药暂停至少 1周，重大手术后至少 2 周内不得给药，伤口完全愈合方可给药。

5. 本品在儿童患者中的安全性和有效性尚不明确；临床研究中纳入的老年患者（≥65 岁）数据尚不足以充分证明老年患者与年轻患者之间是否存在药物应答差异。

6.用药期间必须注意常见的不良反应，包括脱发、疲乏、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲下降、掌跖红肿综合征和呕吐；最常见的严重不良反应为腹痛、贫血、恶心和呕吐。

7. 避免与CYP3A 强效诱导剂和抑制剂联合使用。

【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

靶向药物治疗是胃肠间质瘤（GIST）主要的治疗手段，但患者往往面临耐药风险。晚期GIST随着病程逐渐呈现加速性进展。有研究显示¹，伊马替尼治疗2年内40%-50%的患者疾病进展，5年内90%的患者疾病进展。如何为晚期GIST患者选择合适的靶向治疗药物，延长伊马替尼耐药后GIST患者的生存时间是GIST临床重点关注的关键课题。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是晚期胃肠道间质瘤（GIST）靶向治疗的首选方案。自伊马替尼被应用于一线治疗以来，显著延长了晚期GIST患者的生存，但仍有40%~50%的患者在2年内会出现疾病进展。伊马替尼耐药后，舒尼替尼和瑞戈非尼分别为二线和三线治疗方案，但既往研究数据提示二线三线药物治疗的临床获益有限。

瑞派替尼是一种作用于多靶点的新型开关控制TKI，被获批用于既往接受过3种或以上TKIs的晚期GIST成人患者的治疗。INVICTUS研究结果显示，瑞派替尼150 mg每日一次治疗，其中位PFS为6.3个月，OS为18.2个月。此外，瑞派替尼加量治疗显示出临床获益，加量治疗后的PFS为3.7个月，OS为18.4个月。因此，2022年NCCN及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均推荐瑞派替尼150mg每日两次治疗为晚期GIST四线进展后的药物的选择之一。

瑞派替尼加量治疗晚期胃肠间质瘤的中国真实世界病例分析入选大会poster，这是首次对真实世界中接受瑞派替尼标准治疗后再进行加量治疗的晚期GIST临床疗效和安全性的数据报道。结果提示，瑞派替尼加量治疗晚期GIST患者具有良好的临床疗效，加量治疗阶段的中位无进展生存（PFS）为11个月，接受瑞派替尼治疗的中位总生存（OS）长达23个月。


在III期INVICTUS研究中，瑞派替尼的中位PFS为6.3个月；而中国桥接研究中的中位PFS为7.2个月，在中国人群的数据上甚至更优。本次瑞派替尼加量治疗的真实世界数据分析提示，中国晚期GIST患者可能更能从瑞派替尼加量治疗中获益。

安全性与耐受性良好。该药在国内已有很多临床医生和患者使用过，其不良反应风险均较低，在骨髓毒性、血压改变、手足综合征等不良反应较轻较少，很少有患者需要降低药物剂量或中断治疗。



KIT和PDGFRA突变是GIST的关键发病机制。晚期GIST在一线伊马替尼治疗进展后即存在多个继发耐药突变，肿瘤在空间和时间上存在高度异质性，对后续治疗有很大挑战。单一的药物很难对多个突变位点形成广泛的抑制，现有的二、三线药物仅对部分突变位点有效。

瑞派替尼双重机制同时结合于激酶开关口袋和活化环开关，是一个针对KIT和PDGFRA基因突变的精准且广谱的抑制剂。对于既往接受过 TKI 治疗后发生各种类型耐药的患者，瑞派替尼都有可能实现有效抑制。因此，无论在全球性研究还是中国桥接研究中，瑞派替尼均表现出了良好的疗效。


作为专为克服耐药GIST而研发的新型开关控制抑制剂，瑞派替尼对大部分KIT突变均敏感，且对有肝转移灶的临床疗效相对更佳。在INVICTUS研究²,³中，瑞派替尼四线治疗较安慰剂可改善所有KIT突变亚组患者的无进展生存期（PFS），显著延长患者的总生存期（mOS，18.2个月 vs 6.3个月）。