恩沃利单抗（Envafolimab，KN035，恩维达）：皮下注射PD-L1抑制剂

制剂与规格：注射剂：200mg（1ml）/瓶

适应证：适用于不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复基因缺陷型的既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌。

合理用药要点：

1. 恩沃利单抗获批的剂量是 150mg/次，每周一次，皮下注射，或 300mg/次，每 2 周一次，皮下注射。

2.只要观察到临床获益，应继续恩沃利单抗治疗，直至患者不能耐受，有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

3. 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，不建议增加或减少剂量。

4. 发生 4 级或复发性 3 级不良反应，虽然进行治疗调整

但仍持续存在 2 级或 3 级不良反应，应永久停用恩沃利单抗。如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停用恩沃利单抗。

5.老年患者（≥65 岁）建议在医师的指导下慎用，如需使用，无需调整剂量。轻度肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需调整剂量，中重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需调整剂量，中重度肝功能损伤患者不推荐使用。

6.本品被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。注射速度建议不应快于 0.06ml/s[按推荐剂量 150mg（0.75ml）计 算，注射时间不应少于 13 秒]。

7. 对于 1～2 级注射部位反应，通常无需停药。根据临床需要予以对症治疗，并密切观察。对于 3～4 级注射部位反应，应永久停用，给予适当的药物治疗，并密切监测患者临床症状及体征直至缓解。对于 1 级超敏反应，通常无需停

药，予以密切观察和监测。对于 2 级超敏反应，应立即停止本品给药。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松 10mg 静脉输注，并监测患者直至症状消失。根据观察到的反应强烈程度，应该在下一周期的治疗中提前给予H1 受体拮抗剂，并且减慢皮下注射本品的速度。对于 3～4 级超敏反应，应立即停止本品给药，且后续永久停用。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松 10mg 静脉输注，和/或根据需要给予肾上腺素，并监测患者直至症状消失。

8.恩沃利单抗可能引起免疫相关性不良反应，建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测，在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在恩沃利单抗治疗期间或恩沃利单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后 5 个月）。

9.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用恩沃利单抗，并使用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1 级时，需逐步减量至停药。基于有限的临床研究数据，发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1 级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg/d 强的松或等效剂量，则可在最后一次恩沃利单抗给药后12 周内重新开始恩沃利单抗治疗。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应MDT进行会诊。

恩沃利单抗（恩维达）是一个人源化的抗PD-L1单域抗体和人免疫球蛋白IgG1 Fc片段的新型融合蛋白，也是全球第一个用于肿瘤治疗的皮下注射PD-L1单抗。

恩沃利单抗是一种人源骆驼源单域抗PD-L1抗体，融合到人免疫球蛋白Fc片段以延长其半衰期。它是我国首款自主研发的PD-L1抗体，而且是第一个皮下注射剂型PD-L1抑制剂。由于融合蛋白的高溶解度(200 mg/mL)， 恩沃利单抗 (150 mg)可在30秒内作为单次0.75 mL皮下注射给药。

全球首个皮下注射给药的PD-L1抗体药物恩沃利单抗，2021年11月获批上市。

【产品名称】恩沃利单抗注射液
【商品名/商标】恩维达
【规格】200mg(1.0ml)
【功能主治/适应症】恩沃利单抗注射液适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。
【药理毒理】恩沃利单抗注射液为重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液，可结合人PD-L1 蛋白，并阻断其与受体PD-1的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1途径对T细胞的抑制作用，调动免疫系统的抗肿瘤活性杀伤肿瘤。
【生产厂家】江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
【药品上市许可持有人】四川思路康瑞药业有限公司
【批准文号】国药准字S20210046

研究背景
针对程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂已成为各种癌症的有吸引力的治疗选择。他们的应用之一是治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)肿瘤，在这种肿瘤中，微卫星序列由于缺陷失配修复(dMMR)而积累突变。MSI-H肿瘤携带高突变负担，通常表达癌症特异性新抗原，对PD-1/PD-L1阻断敏感。dMMR/MSI-H的患病率因癌症类型而异。MSI-H(>10%)发生率最高的癌症包括结直肠癌(CRC)和胃癌(GC)。
以PD-1/PD-L1为靶点的单克隆抗体代表在这些肿瘤治疗方面的一个微小进展。两种PD-1靶向单克隆抗体，帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)，已在美国获得批准，用于含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康标准化疗方案治疗失败的转移性dMMR/MSI-H 结直肠（CRC）患者的治疗。
恩沃利单抗是一种人源骆驼源单域抗PD-L1抗体，融合到人免疫球蛋白Fc片段以延长其半衰期。它是我国首款自主研发的PD-L1抗体，而且是第一个皮下注射剂型PD-L1抑制剂。由于融合蛋白的高溶解度(200 mg/mL)， 恩沃利单抗 (150 mg)可在30秒内作为单次0.75 mL皮下注射给药。恩沃利单抗在成人晚期dMMR/MSI-H实体瘤中的有效性和安全性的关键2期研究结果成果发表在J Hematol Oncol杂志，接下来我们看一下研究数据。



研究方法

这是一项开放标签、单臂、2期研究，来自中国25个临床点的既往治疗过的晚期dMMR/MSI-H肿瘤患者，评估恩沃利单抗治疗的疗效和安全性。经组织学证实的局部晚期或转移性恶性dMMR/MSI-H实体瘤的患者接受每周150mg皮下注射恩沃利单抗，28天为1个治疗周期。主要终点是客观缓解(由盲法独立审查委员会评估)。次要结果为疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。

研究结果

1

入组情况

103例患者(65例结直肠癌，18例胃癌，20例其他实体瘤)被纳入研究，图1。



图1. 患者分配

2

短期疗效
中位随访11.5个月。客观缓解率ORR为42.7%(95%置信区间[CI] 33.0 ~ 52.8)，疾病控制率DCR为66.0% (95% CI 56.0 ~ 75.1)。中位反应持续时间未达到；12个月的有效率为92.2% (95% CI 77.5-97.4)，图2。



图2. 短期疗效

3

生存情况
中位无进展生存期DFS为11.1个月(95% CI 5.5至不可评估)，图3。12个月的总生存率为74.6% (95% CI 64.7-82.1)，图4。


图3.生存情况（PFS）



图4.生存情况（OS）

4

安全性及不良反应
16名患者(16%)发生至少1例3级或4级相关治疗紧急不良事件。未报告与恩沃利单抗相关的5级治疗紧急不良事件。9例(9%)患者出现注射部位反应，均为1-2级，但未出现注射部位反应。8名患者(8%)有3或4级免疫相关的不良事件。
参考文献：1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36124972/

2022年9月15日，康宁杰瑞宣布，FDA授予其自主研发的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液（Envafolimab，研发代号：KN035）快速审批通道（FTD）资格，用于治疗一线/二线化疗后疾病进展的局部晚期、不可切除或转移性多形性肉瘤（UPS）/纤维组织细胞肉瘤（MFS）。

恩沃利单抗注射液是全球首个且唯一上市的皮下注射PD-(L)1抑制剂，也是中国首个获批的泛瘤种适应症（MSI-H/dMMR）免疫治疗药物，较同类药物在安全性、便利性和依从性方面具有独特优势，患者无需进行静脉滴注即可30秒内完成用药，极大地提升了用药体验、降低了医疗成本。

目前恩沃利单抗注射液已在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验，多个适应症已进入注册/Ⅲ期临床。恩沃利单抗注射液（KN035）已被美国FDA授予晚期胆道癌、软组织肉瘤孤儿药资格。2021年11月，恩沃利单抗正式在中国率先获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗。2022年4月，恩沃利单抗写入胃癌、结直肠癌等三部新版CSCO指南。

2019年12月20日，康宁杰瑞、思路迪医药、TRACON Pharmaceuticals三方达成战略合作，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，TRACON负责恩沃利单抗在北美地区治疗软组织肉瘤的临床开发和商业化。

TRACON先前公布的数据显示，恩沃利单抗在罕见软组织肉瘤患者中达到40%的缓解率，与PD-L1阿替利珠单抗（Tecentriq）治疗罕见软组织肉瘤患者37%的缓解率相近。



来源：TRACON官网

针对软组织肉瘤适应症，恩沃利单抗正在进行一项关键II期ENVASARC试验。这是一项多中心、开放标签、平行队列、随机的非比较分析研究，已于2020年12月在美国和英国的30个顶级癌症中心开展。

该试验预计招募160 多例既往非免疫检查点抑制剂治疗失败的UPS或MFS患者，共分为两个队列，其中80例患者每3周接受600mg单剂恩沃利单抗，另外80例患者每3周接受600mg的恩沃利单抗与伊匹木单抗联合治疗。主要终点是客观缓解率（ORR），关键的次要终点是缓解持续时间（DOR）。TRACON表示，计划于2022 Q4报告ENVASARC研究中安全性和疗效的期中分析结果。

制剂与规格：注射剂：200mg（1ml）/瓶

适应证：适用于不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的晚期实体瘤成人患者。

合理用药要点：

1.在使用本品前，应采用经充分验证的检测方法确认存在 MSI-H 或 dMMR。

2.恩沃利单抗获批的剂量是 150mg/次，每周一次，皮下注射，或 300mg/次，每 2 周一次，皮下注射。

3.只要观察到临床获益，应继续恩沃利单抗治疗，直至患者不能耐受，有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，不建议增加或减少剂量。

5. 发生 4 级或复发性 3 级不良反应，虽然进行治疗调整

但仍持续存在 2 级或 3 级不良反应，应永久停用恩沃利单抗。如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停用恩沃利单抗。

6.老年患者（≥65 岁）建议在医师的指导下慎用，如需使用，无需调整剂量。轻度肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需调整剂量，中重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患者应在医师指导下慎用本品，如需使用，无需调整剂量，中重度肝功能损伤患者不推荐使用。

7.本品被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。注射速度建议不应快于 0.06ml/s[按推荐剂量 150mg（0.75ml）计 算，注射时间不应少于 13 秒]。

8.对于 1～2 级注射部位反应，通常无需停药。根据临床需要予以对症治疗，并密切观察。对于 3～4 级注射部位反应，应永久停用，给予适当的药物治疗，并密切监测患者临床症状及体征直至缓解。对于 1 级超敏反应，通常无需停药，予以密切观察和监测。对于 2 级超敏反应，应立即停止本品给药。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松 10mg 静脉输注，并监测患者直至症状消失。根据观察到的反应强烈程度，应该在下一周期的治疗中提前给予抗组胺药，并且减慢皮下注射本品的速度。对于3～4 级超敏反应，应立即停止本品给药，且后续永久停用。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松 10mg 静脉输注，和/或根据需要给予肾上腺素，并监测患者直至症状消失。

9.恩沃利单抗可能引起免疫相关性不良反应，建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测，在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在恩沃利单抗治疗期间或恩沃利单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后 5 个月）。

10. 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用恩沃利单抗，并使用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1 级时，需逐步减量至停药。基于有限的临床研究数据，发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1 级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg/d 强的松或等效剂量，则可在最后一次恩沃利单抗给药后 12 周内重新开始恩沃利单抗治疗。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应 MDT进行会诊。