抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）

抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版) - 中华肿瘤杂志
抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):741-762. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220713-00489

抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，以单抗作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。深入了解ADC药物的分子特征和机制特点，并在ADC药物临床应用过程中根据适应证合理用药，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，对临床医师而言十分重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。ADC药物的概念最初源自100年前Paul Ehrlich提出的魔术子弹概念，但直至20世纪80年代，才随着非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发而出现飞速进展。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。目前，全球已有8种ADC药物获得批准用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，表1）。此外，还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。


深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，本共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。本共识将重点介绍在我国已上市和即将上市的ADC药物。
由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前批准用于多个恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会，共同组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同撰写本共识，以推进ADC药物的临床研究进展，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体，邀请国内具有丰富治疗经验的临床肿瘤专家和相关跨学科专家，会前将相关临床研究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中邀请与会专家对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员成员确认后发表。1. ADC药物定义：ADC药物是一类由抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，旨在通过特定的连接头将靶标特异性的单抗与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来。ADC药物通常应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物。2. 临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往临床数据显示，ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC药物的临床使用规范和安全应用，让更多的肿瘤患者获益。3. 多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观效应等多种因素，因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。


一、ADC药物临床数据和相关共识
截至目前，已有8种ADC药物在全球范围内获批用于临床，其中，我国已有2种ADC药物获得批准使用（表1）。
（一）国内已上市的ADC药物
1. 恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1）
T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）免疫球蛋白G1（Immunoglobulin G1， IgG1）单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（maytansinoid， DM1）组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示，DM1的细胞毒性比紫杉醇类高24～270倍。T-DM1与HER-2受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。另外，体外研究显示，T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似，可以抑制HER-2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。（1）HER-2阳性早期乳腺癌：KATHERINE研究是一项国际、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入1 486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后，未达病理学完全缓解（pathologic complete response， pCR）的HER-2阳性乳腺癌患者，患者随机接受14个周期T-DM1治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月时，T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存率（invasive disease free survival， iDFS）为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%（HR=0.50， P<0.001）。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗后未达到pCR的患者，仍能从T-DM1的强化辅助治疗中获益，其中T-DM1组和曲妥珠单抗组患者的3年iDFS分别为91.4%和80.9%（HR=0.498），获益趋势与主要研究终点一致。与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组不良反应的发生率较曲妥珠单抗组高（≥3级不良反应发生率分别约为25.7%和15.4%）。KATHERINE研究改变了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020年1月，T-DM1在中国上市，获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。该药推荐用法用量为3.6 mg/kg，静脉输注（首次输注90 min，如耐受良好，后续可缩短至30 min），每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1用量禁止超过3.6 mg/kg，禁止与曲妥珠单抗相互代替使用（表2）。

（2）HER-2阳性晚期乳腺癌：两项Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。EMILIA研究（991例）结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨可显著延长患者的中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS；分别为9.6和6.4个月；HR=0.65，P<0.001）和中位总生存时间（overall survival, OS；分别为30.9和25.1个月，HR=0.68；P<0.001），并且T-DM1组患者的≥3级不良反应发生率更低（分别为41%和57%）。TH3RESA研究（602例）也显示，与医师选择的治疗方案相比（中位OS和中位PFS分别为15.8和3.3个月），T-DM1可改善患者的中位OS和中位PFS（分别为22.7和6.2个月，均P<0.005）。
2013年起，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌，用量用法同表2。2019年一项Ⅱ期临床研究结果显示，T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达44%。因此，NCCN指南推荐，HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑T-DM1治疗，但T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。
共识建议：T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1可使患者显著获益，可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此，共识推荐，接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，选择接受14个周期的T-DM1治疗。
共识推荐，对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2阳性患者，建议选择T-DM1进行治疗；对于接受过多线抗HER-2治疗进展后的晚期乳腺癌患者，也可选择T-DM1进行治疗。血小板减少是T-DM1的特殊不良反应，血小板计数降低通常是一过性的，但亚洲人群中血小板减少的发生率更高，建议临床应用T-DM1时，应常规监测血小板动态变化，及时进行干预和治疗，详见安全性管理章节。2. 维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin， BV）BV（SGN-35）是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1）共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。最初两项Ⅱ期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma， CHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma， sALCL）中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA（329例）进一步证实，患者自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplant， ASCT）后，给予BV 16疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS（分别为42.9和24.1个月，P=0.001 3）。在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。ALCANZA Ⅲ期研究（131例）结果显示，与经医师选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比，BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤可显著提高患者持续≥4个月的ORR（分别为13%和56%，P<0.000 1），并延长患者的中位PFS（分别为3.5和16.7个月，P<0.000 1）。BV治疗最常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%，周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应（28%），但主要以2级不良反应为主，约13%的患者可能发生输液相关反应（infusion-related reactions， IRR）。长期随访结果显示，国际预后评分（international prognostic score, IPS）≥4分的Ⅲ～Ⅳ期CHL患者中，BV+AVD方案（阿霉素+长春新碱+达卡巴嗪）与标准ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）相比，改善了患者的2年无进展生存率（分别为81.0%和74.4%），减少了肺毒性（分别为2%和7%），但该方案增加了粒细胞减少性发热及外周神经毒性的风险。BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。推荐剂量为1.8 mg/kg，30 min以上静脉输注给药，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应（表2）。共识建议：对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者，推荐接受BV治疗。sALCL优选BV+CHP方案（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型可考虑选择BV+CHP方案。ECHELON2研究中入选的为≥10% CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前还存在较大争议。老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗，推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor， G-CSF）支持治疗。对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ASCT，肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者，行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年，ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外，还可考虑BV+苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。BV+AVD或达卡巴嗪可作为>60岁Ⅰ～Ⅱ期预后不良或Ⅲ～Ⅳ期CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为>60岁复发难治性CHL患者的可选方案。

（二）FDA已批准上市的其他ADC药物
1. Polatuzumab Vedotin（PV）
PV由重组人源化CD79b（在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。ROMULUS Ⅰb～Ⅱ期研究（39例）显示，PV与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）患者的ORR和CR率分别为54%和21%，在滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma， FL）患者（20例）中则分别为70%和45%。此外，PV治疗在DLBCL人群中的中位PFS和中位OS分别为5.6和20.1个月，在FL患者中分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究者评估了PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL（21例）和FL（23例）患者中的疗效，ORR分别可达52%和78%。在不适合进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant， HSCT）的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案（PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率（40%）显著高于BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗；18%，P=0.026），疾病控制时间亦显著延长（分别为10.3和4.1个月，P=0.032），P-BR方案组患者的OS是BR组的近3倍（分别为12.4和4.7个月，P=0.002 3）。基于此研究结果，FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。PV与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。GO29044是一项在初治DLBCL患者中使用PV-R-CHP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）进行一线治疗的Ⅱ期单臂研究，对于国际预后指数（international prognostic index， IPI）2～5分的中高危DLBCL患者，PV-R-CHP方案可以达到89%的ORR率和77%的CR率。因此，为了证明PV-R-CHP方案能否优于标准R-CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），全球多中心的Polarix研究在IPI≥2分的初治DLBCL患者中，将PV-R-CHP和R-CHOP方案进行了双盲随机对照研究，常见的PV相关不良反应包括白细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围感觉神经病变（9%）。2019年，FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。
2. Trastuzumab Deruxtecan（TD）
TD（DS-8201）由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT或称拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。
（1）乳腺癌：DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究（184例，其中52.7%为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，TD治疗患者的ORR为60.9%（112例，95%CI为53.4～68.0），其中6.0%的患者为CR（11例），54.9%的患者为部分缓解（101例）。截至2019年8月1日，患者的中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为14.8个月（95%CI为13.8～16.9），此外，在11.1个月的中位随访时间中，患者的中位PFS为16.4个月（95% CI为12.7～不可估计）。TD常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）；间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）的发生率为13.6%，1～2级 ILD发生率为10.9%，3～4级为0.5%，4例患者（2.2%）因ILD死亡，ILD需要引起特殊关注。
（2）胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期试验（187例）评估了TD对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2次治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受TD（6.4 mg/kg，每3周1个周期）或化疗治疗，结果显示，TD对比化疗可以显著改善患者的ORR（分别为51%和14%，P<0.001）和OS（分别为12.5和8.4个月；HR=0.59，P=0.01），最常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和食欲降低，TD组共12例（10%）患者出现ILD或肺炎。2020年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-Gastric01研究Ⅱ期结果显示，TD在HER-2低表达（免疫组化染色2+/原位杂交检测-）的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。TD尚未在中国获得批准相应的适应证。2019年，FDA批准TD用于治疗接受过≥2种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者。2020年，日本厚生劳动省批准TD用于治疗HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。3. Sacituzumab Govitecan（SG）SG（IMMU-132）是将SN-38（伊立替康的活性代谢产物）通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2， TROP-2）的抗体。TROP-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7与TROP-2结合后可将高浓度的SN-38递送到癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。IMMU-132-01研究（108例）显示，既往至少接受过2线治疗的转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer， mTNBC）患者接受SG治疗的ORR为33.3%（95%CI为24.6～43.1），中位DOR为7.7个月（95%CI为4.9～10.8），最常见的不良反应包括（≥25%的患者）恶心、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、呕吐、脱发、便秘、皮疹、食欲下降和腹痛，SG还可引起严重的中性粒细胞减少和腹泻。Ⅲ期ASCENT研究（529例）对比了SG与医师选择的化疗方案（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）用于三线治疗mTNBC的疗效和安全性，其研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG能够显著延长患者的PFS（分别为5.6和1.7个月；HR=0.41，P<0.000 1），同时OS也获得显著延长（分别为12.1和6.7个月；HR=0.48，P<0.000 1），而安全性与既往研究一致。2020年4月22日，FDA加速批准SG用于既往至少接受过2线治疗的转移性mTNBC。
4. 吉妥珠单抗（Gemtuzumab Ozogamicin， GO）GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究（201、202、203研究）在CD33阳性复发性急性髓性白血病（acute myeloid leukemia， AML）患者中的阳性结果，FDA批准GO（9 mg/m 2，静脉输注，第1、15天两次给药）用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的复发性CD33阳性AML患者。然而，上市后的Ⅲ期研究（SWOGS0106，637例）显示，与传统诱导化疗相比，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题（如高发的肝毒性和长时间的血细胞减少症）。出于有效性与安全性考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究（如ALFA-0701，n=280）显示，低剂量的分次给药策略（如GO 3 mg/m2，静脉输注，第1、4、7天给药）可以克服这一障碍。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率较单用标准化疗组显著升高（分别为40.8%和17.1%；P=0.000 3），中位无事件生存时间亦显著延长（分别为15.6和9.7个月，P=0.002 6），同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究（237例）中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准。最常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。目前，FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。NCCN指南推荐，GO用于高危急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia， APL）的后线治疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案（阿糖胞苷+柔红霉素）联合用于CD33阳性的AML。5. 奥英妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin， IO）IO由重组人源化IgG4靶向CD-22的单克隆抗体、酸依赖性4-（40-乙酰基苯氧基）丁酸接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批的关键研究（326例，首次或再次复发的ALL患者）。该研究证实，IO较标准化疗显著改善患者的CR率（分别为80.7%和29.4%，P<0.001），延长患者的持续缓解时间（分别为4.6和3.1个月，P=0.03）、中位PFS（分别为5.0和1.8个月，P<0.001）和中位OS（分别为7.7和6.7个月，P=0.04）。此外，与标准治疗组相比，IO治疗患者接受HSCT治疗的比例更高（分别为41%和11%；P<0.001）。IO组和标准治疗组中发生严重不良事件的百分比相似（分别为48%和46%），最常见的不良反应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲劳等；与标准治疗组相比，IO组发生肝脏相关毒性反应（转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦阻塞综合征）更常见，尤其是接受HSCT的患者发生肝窦阻塞综合征的风险更高。2017年，FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。截至2020年10月30日，ClinicalTrials.gov仍登记了20多项探索IO其他治疗潜能的临床试验。6. Enfortumab Vedotin（EV）EV由重组人源化Nectin-4（一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用）单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮样本中的Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌样本中的Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高。因此，Nectin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201（Cohort 1）研究为EV的获批提供了关键临床试验数据，该研究入组的患者为既往接受含铂化疗与程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制剂联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，评估了EV的疗效和安全性。有研究显示，无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏转移，EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益，ORR可达44%，其中CR率达12%；中位DOR达7.6个月，中位PFS达5.8个月，中位OS长达11.7个月。EV常见的≥3级严重不良反应包括贫血（8%）、低钠血症（7%）、尿路感染（7%）和高血糖（6%）。2019年，FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。


二、ADC药物安全性管理共识
由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等（表3）。在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗；在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断，确定发生不良反应后给予对应处置方案，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药；对于难以处理的不良反应，应及时开展多学科会诊，探讨解决方案。本共识对部分发生率较高或具有特定意义不良反应的安全性管理进行简要介绍。


（一）血液学不良反应
血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步导致出血和感染的风险增加。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药进行二级预防。

1. 血小板减少症：在全球人群中，T-DM1治疗患者中所有级别的血小板减少发生率约为20%～38%，≥3级的发生率约为2%～13%；亚洲人群中这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少发生率达52.5%～69.8%，≥3级的发生率约为29.8%～45%。对于应用T-DM1的患者，首次治疗前、每一个治疗周期第1天（即每3周T-DM1用药前）及末次用药30 d后，应定期检测血常规；在T-DM1给药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险和进行干预。药物剂量调整建议：2级（早期患者）、3级血小板减少的患者需暂停T-DM1用药，直至恢复至≤1级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者因2～3级血小板减少症2次推迟用药，则考虑药物减量。4级血小板减少症的患者处理与3级类似，但重新开始T-DM1用药时，剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg调整至3.0 mg/kg；3.0 mg/kg调整至2.4 mg/kg）。如果早期患者在用药为2.4 mg/kg时仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生3或4级血小板减少，未在末次给药后42 d内缓解至≤1级血小板减少，则终止T-DM1用药。对于≥3级血小板减少的患者，建议给予重组人白介素11或重组人血小板生成素治疗，建议参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）》。如患者经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液专科医师会诊，给予相应检测和处理方案。艾曲泊帕等血小板生成素受体激动剂在该领域的应用未来值得进一步探索。
2. 中性粒细胞减少症：中性粒细胞减少是ADC药物最常见的不良反应之一，可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓抑制效应有关。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（>20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF预防。中性粒细胞绝对计数预期将持续1周以上<100个/mm3时，可给予预防性的抗感染治疗。体温>38℃时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。


（二）输液反应
IRR是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率约为2.5%～13%。主要症状包括发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重IRR症状则包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。
对有相关风险的患者，应预先使用皮质类固醇激素、对乙酰氨基酚和（或）苯海拉明，以最大程度地减少IRR风险。在输注过程中和输注结束至少1 h内监测是否有IRR发生。对于出现IRR的患者，可及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重IRR的患者，建议永久停药。
（三）周围神经病变
PV、EV、BV和T-DM1均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%～62%），但以1～2级周围神经病变为主。接受上述药物治疗过程中，应积极监测是否有周围神经病变发生。周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力，蹲起困难，无法行走，甚至卧床。当患者出现周围神经病变时，可给予各种B族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变（3级）时，如患者因肢体无力行走不稳，需要辅助工具方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，仍严重影响生活质量，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变（4级），危及患者生命时，应立即终止ADC治疗。
（四）肝脏毒性
FDA此前曾发布GO相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease， VOD）。ALFA-0701研究显示，5%的患者接受GO治疗期间或之后曾发生VOD。自用药至VOD发生的时间为2～298 d，中位时间约9 d，83.3%的VOD发生于GO用药28 d内，接受更高剂量GO单药治疗的患者、用药前有中或重度肝损伤的患者（风险增加8.7倍）、HSCT后接受GO治疗或接受GO治疗后行HSCT（风险增加2.6～2.9倍）的患者发生VOD的风险更高。在治疗期间应密切关注VOD的发生，一旦患者发生VOD，应及时终止GO治疗。如患者总胆红素水平升至≥2倍正常上限（upper limits of normal， ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase， AST）和（或）谷氨酸氨基转移酶（alanine transaminase， ALT）≥2.5×ULN，应延缓GO治疗直至总胆红素恢复至<2×ULN、AST和ALT恢复至<2.5×ULN水平。
其他具有肝脏毒性的ADC药物还有BV、PV和T-DM1，应常规进行肝脏功能检测，并在发生肝功能异常时及时进行干预。
（五）肺毒性
TD的临床研究显示，ILD发生率为9%～13.6%，致死性的ILD或非感染性肺炎的发生率为2.6%，因此，存在呼吸道症状的患者应禁用TD治疗。在接受TD治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和（或）任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有ILD的症状、体征和影像学改变，及时发现ILD的证据，可疑ILD患者请呼吸科会诊。对于无症状（1级）ILD，应考虑使用皮质激素治疗（如≥0.5 mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素），可继续TD治疗。如果出现症状性（2级或更高）ILD，需立即开始皮质激素治疗（如≥1 mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素）。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后，应逐渐减少皮质激素剂量，维持相对较长的疗程（如4周）。被确诊为有症状（2级或更高）ILD的患者，应永久停药。如症状持续恶化，建议采用多学科会诊，并积极干预，以免发展成致死性结局。此外，T-DM1和BV也报告过致死性的肺部事件，T-DM1和BV药物说明书中对ILD进行了警示，T-DM1非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%～1.1%和1.8%，BV+ABVD的肺毒性事件发生率为5%，安慰剂+ABVD为3%。
（六）消化道不良反应
消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。SG具有催吐性，恶心发生率为69%，呕吐发生率为49%，腹泻发生率为63%。发生不可控的3～4级消化道反应时，应及时暂停ADC治疗，并在恢复后进行ADC用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生≥3级消化道反应，则应考虑停止治疗。BV可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗，必要时可请专科医师进行会诊。
（七）心脏毒性
心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）下降。在应用TD和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图，既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如脑尿钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白Ⅰ或超敏肌钙蛋白的检测。客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医师会诊，在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上，可继续ADC药物治疗并加强LVEF监测频率（如每4周1次），如LVEF绝对值<50%（下降≥16%），或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，应暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，并于3～4周内复查LVEF，LVEF恢复正常后再进行治疗。如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭应永久停药，必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020）》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。
与LVEF的变化相比，整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）对心脏毒性的预测价值更高，GLS异常较LVEF下降可提前约3个月。这可能提供启动心脏保护治疗的时间窗口，或许有助于减轻心脏毒性和避免抗癌治疗的中断。


三、ADC药物安全护理共识
1. 用药前：获得医嘱，按医嘱备药，评估患者的用药史（包括ADC药物）；药物现用现配，建议配置好的药物在2 h内输注，建议由静脉药物调配中心集中配置。静脉评估：如外周静脉不适宜穿刺者，建议使用中心静脉进行输注，并根据药物说明书的要求选择输液器。
2. 用药中：核对患者信息，建立静脉通路，按照药物说明书要求进行输注。输注期间和输注后注意事项可参照表4。

3. 用药后：初始剂量用药后至少90 min内观察患者是否发热，有无寒战或其他IRR，后续剂量用药后至少观察30 min。
4. 安全健康教育：告知患者，如出现IRR症状（潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快），要及时就诊。


四、未来展望
1. ADC药物设计：随着小分子筛选和蛋白重组等分子生物学技术的突破，ADC药物的研发和设计均取得了重大进展。抗体的多功能性、新抗原的探索、新兴细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合手段，成为未来ADC药物的探索方向。目前，仍有80多个ADC药物正在临床研发中，国产ADC药物RC48、BAT8001、ARX788和A166等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等领域进行研发，并在早期临床研究中取得了不错的效果，其中RC48、BAT8001等已进入Ⅲ期临床试验。新一代ADC药物产生的临床数据将为未来ADC药物设计的机制基础提供更宽广的视野。
2. 联合治疗：ADC药物与其他药物联合使用时可能获得更高的疗效，如AXL-107-MMAE与MAPK通路抑制剂联合可协同抑制肿瘤的生长。ADC药物联合疗法可能增强彼此的活性，有助于降低耐药风险和进一步提高疗效。类似地，Indatuximab ravtansine与来那度胺和地塞米松联合应用时抗肿瘤效应明显增加。ADC药物与免疫检查点抑制剂的联合应用也是未来的研究热点。3. 剂量和方案优化：GO的再上市经验提示，剂量和方案优化在临床应用中与ADC药物设计可能同等重要，高频次、小剂量分次给药的方案可能提高药物的获益风险比。4. 安全性管理：不良反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。因此，应尽可能全面认识不同ADC药物可能发生的不良事件，早期检测并预防，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化，及时采取合理有效的治疗措施，尽可能维持ADC药物的连续应用，最大程度保障其抗肿瘤效应。安全性管理需要跨学科专家共同参与，对于常规治疗无法缓解的不良事件，应及时联合专科医师进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。


五、总结
ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。ADC药物的设计不仅需要评估每一组分的应用可行性，还需综合评估各组分组合之后的稳定性和效能。ADC药物未来的主要攻关方向为肿瘤特异性高且均一表达抗原的精确识别、连接头定向释放影响因素的深入理解、创新接头的系统开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。除ADC药物的设计与开发之外，临床治疗方案的优化，如患者筛选、剂量和周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理，也会在很大程度上影响ADC药物的疗效与患者的治疗转归。因此，应在机制理解、药物研发与临床管理上齐头并进。

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