ESMO：EGFR突变非小细胞肺癌的管理（2022）

1. 组织活检和生物标志物分析

问题1：是否需要准确识别具有临床实用性的所有 EGFR 突变，包括常见突变和非经典或罕见突变？
共识推荐：推荐对18-21 外显子中公认或有潜在临床意义的所有突变进行检测，优选方法是第二代测序（NGS）[ESCAT I-A] [I,A]。
问题2：对于EGFR突变NSCLC，TKI治疗后进展再活检的作用是什么？
共识推荐：在所有TKI 治疗进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，建议进行组织再活检（如果可行）以评估耐药机制和潜在组织学转化特征[I,A]。
问题3：基于cfDNA的基因组分析在EGFR TKI 治疗前和治疗进展后的作用是什么？
共识推荐：cfDNA 检测很有价值，建议在没有可用组织的情况下，在初步诊断和耐药情况下都要确定 EGFR突变状态和某些耐药机制 [I,A]。
问题4：EGFR基因突变检测和PD-L1表达检测应同时检测还是按顺序进行？
共识推荐：PD-L1 检测应与 EGFR突变（和其他生物标志物）检测同时进行，以便在无可用靶向基因突变情况下对患者进行快速分类[I,A]。
问题5：对于非鳞状细胞癌，是否需要将EGFR 突变检测从晚期扩展至根治手术后？
共识推荐：是的，将EGFR TKI 治疗引入手术后辅助治疗需要对这类患者进行EGFR突变检测[I,A]。
问题6：EGFR外显子20插入突变的生物学背景和治疗相关性是什么？
共识推荐：在EGFR信号通路中，EGFR外显子 20 插入突变是被激活的，并具有治疗相关性，因为已有针对该突变的特异性的靶向治疗 [I,A]。
问题7：在晚期NSCLC中，是否有必要检测和报告EGFR 突变的共存突变？
共识推荐：晚期NSCLC中存在EGFR 突变的共存突变提示预后较差，并可能预测EGFR TKI的耐药性。在没有直接治疗意义的情况下，可以检测是否存在共存突变，但并不是必须的[I,A]。

2. 早期和局部疾病

问题1：奥希替尼辅助治疗在IB-IIIA 期R0 切除的常见EGFR 突变NSCLC患者中的作用是什么？
共识推荐：目前，对于手术切除的、IB-IIIA 期（第 7版TNM分期）EGFR突变NSCLC 患者，推荐使用3年奥希替尼辅助治疗。3年奥希替尼可显著改善中枢神经系统（CNS）无病生存期（DFS），理想情况下，随着随访时间成熟，应观察到总生存期（OS）和或生活质量的获益[I,A]。
问题2：对于手术切除、II-III期 EGFR 突变阳性 NSCLC，第一代或第二代 EGFR-TKI辅助治疗疗效如何？
共识推荐：目前，没有确凿证据表明第一代或第二代 EGFR-TKI 可用于手术切除EGFR 突变 NSCLC的辅助治疗 [I,A]。
问题3：对于完全切除EGFR突变NSCLC患者，应如何随访？
共识推荐：应参照目前ESMO 指南对早期NSCLC患者进行随访。考虑到 EGFR 突变 NSCLC 患者发生 CNS 转移的风险更高，随访期间应：每 6 个月进行一次脑成像（首选 MRI） [I,A]。
问题4：手术切除的IB – IIIA 期、EGFR 突变NSCLC 患者是否应接受辅助化疗？
共识推荐：不论是否加入EGFR TKI，对于手术切除的IB-IIIA 期（第 7版TNM分期）EGFR 突变、且PS较好NSCLC患者，强烈推荐使用辅助化疗。辅助化疗可考虑用于高危、切缘阴性且PS较好的 IB期患者（第 7 版AJCC分期）[I,A]。
问题5 ：奥希替尼在不符合ADAURA 研究入组标准的EGFR突变早期NSCLC术后辅助治疗中的地位如何？
共识推荐：对于这部分人群暂无研究数据。根据ADAURA 研究推测，对于肺叶不完全切除或有残余病灶，包括适合放疗的EGFR突变NSCLC患者，可考虑应用奥希替尼辅助治疗。对于EGFR罕见突变患者，需要进行个体化治疗[II,A]。
问题6 : 对于符合ADAURA入组标准但需要关注临床耐受性的已切除EGFR 突变早期NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗的作用如何？
共识推荐：对于基本符合奥希替尼辅助治疗条件，包括EGFR基因型、手术切除和病理分期（ADAURA 入组标准），但需关注临床耐受性的患者，如老年、间质性肺炎等并发症、术后未完全恢复、ECOG PS≥2、心脏损伤或恶性肿瘤疾病史的患者，应依据个人情况考虑使用奥希替尼辅助治疗。应尽力减少并发症的发生并进行额外的安全监测，应考虑平衡不良事件个体风险与DFS获益/未知OS获益[II,C]。
问题7：对于未接受手术而接受立体定向放疗（SBRT）EGFR突变早期NSCLC患者，EGFR TKI的作用如何？
共识推荐：目前不推荐SBRT序贯或同步奥希替尼治疗EGFR 突变早期NSCLC患者[III,C]。
问题8 ：对于可手术或临界可切除（例如T3/T4 ）EGFR 突变IA-IIIA期NSCLC患者， EGFR TKI新辅助治疗的地位如何？
共识推荐：目前无数据支持：EGFR TKI新辅助治疗用于可手术切除或临界可切除早期NSCLC患者[II,C]。
问题9：EGFR突变不可手术的III期NSCLC患者接受根治性放化疗后，免疫检查点抑制剂巩固治疗的地位如何？
共识推荐：在EGFR突变患者中，不推荐根治性放化疗后使用免疫检查点抑制剂[I,C]。
问题10 ：在EGFR 突变不可手术III 期NSCLC患者中，放疗前、放疗后、放疗时，使用EGFR TKI的作用如何？
共识推荐：目前不推荐在EGFR 突变不可手术III 期NSCLC患者放疗前、后和放疗时使用EGFR TKI[III,C]。
问题11 ：奥希替尼辅助治疗期间或结束后出现疾病复发时的最佳治疗方案是什么？
共识推荐：目前前瞻性研究数据有限。有数据显示，奥希替尼辅助治疗结束后若出现疾病复发，再挑战奥希替尼很可能有效，因此推荐再次使用奥希替尼3年。但是，若辅助治疗期间出现疾病复发，推荐停止使用奥希替尼，并对复发病灶再次进行组织活检，以指导下一步治疗方案。活检可能揭示奥希替尼耐药机制，局部消融疗法可以考虑用于寡转移复发病灶[I，A]。

3. 转移性疾病

问题1：对于EGFR敏感突变NSCLC，最佳一线治疗方案是什么？
共识推荐：第三代EGFR TKI例如奥希替尼可考虑作为EGFR敏感突变患者的优选治疗方案[I，A]。
问题2：CNS疾病和脑膜转移患者的最佳方案是什么？
共识推荐：对于CNS转移包括脑膜转移患者，应优先选择第三代 EGFR TKI 作为初始治疗。前瞻性对照研究显示，放疗加入EGFR TKI并不能带来获益。当患者使用奥希替尼（80mg）出现颅内疾病进展时，可选择局部给予SBRT，避免使用全脑放疗（WBRT），并继续给予原剂量奥希替尼（标准方案）。如果可行，也可以考虑增加剂量至160mg。对于脑膜转移患者，奥希替尼的优选剂量为160mg[II，A] 。
问题3：奥希替尼治疗后进展的最佳治疗选择是什么？
问题3A：奥希替尼治疗后，EGFR突变患者的最佳治疗方案是什么？
共识推荐3A：临床实践中，含铂化疗应考虑作为标准治疗方案。在可参与临床试验的背景下，奥希替尼治疗失败后若出现新的EGFR突变，应考虑可替代的靶向疗法作为优选治疗方案，包括TKI、单克隆抗体和抗体偶联药物（ADC）[II，B]。
问题3B：非EGFR基因突变患者的最佳方案是？
共识推荐3B：奥希替尼获得性耐药机制包括可靶向旁路信号通路的激活，包括MET扩增和HER2扩增。在这种情况下，含铂化疗仍是标准治疗方案。靶向特定耐药机制相关基因显示出有潜力的结果，对于奥希替尼耐药患者，应首选加入分子标志物筛选的靶向耐药机制相关靶点的特定药物临床试验[II，B]。
问题3C：有组织学转化证据患者的最佳治疗选择是什么？
共识推荐3C：EGFR TKI治疗后，铂类+依托泊苷仍是有小细胞肺癌转化证据患者的标准治疗方案。但奥希替尼是否应继续联合化疗使用，仍不确定。其他组织学类型转化患者应根据组织学类型选择化疗方案（例如，鳞状细胞癌）。免疫治疗的使用应在临床试验中进行评估[IV,B]。
问题3D：奥希替尼治疗进展后无可靶向驱动基因突变患者的最佳治疗方案？
共识推荐3D：对于缓慢进展且临床症状没有恶化的患者，可考虑继续奥希替尼，直至症状恶化或肿瘤明显进展。这种情况下，优先考虑参加临床试验。目前最佳方案还不确定，但对于这部分患者，标准的治疗选择是含铂化疗±贝伐珠单抗。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗可考虑作为另一种治疗选择。含铂化疗+免疫检查点抑制剂的疗效仍不确定，目前正在进行III期临床研究。对于寡转移进展患者，包括CNS，可考虑手术或放疗等局部治疗手段，并继续奥希替尼[II，B]。
问题4：EGFR TKI再挑战的地位如何？
共识推荐：在无分子标志物驱动的临床试验情况下，EGFR TKI再挑战可考虑用于EGFR TKI停药至少6个月、疾病进展（包括CNS）且无可靶向EGFR耐药机制相关靶点的患者[III,C]。
问题5：免疫检查点抑制剂在EGFR突变肺癌患者中的作用如何？
共识推荐：在其他标准治疗选择用尽之前，不论PD-L1表达水平，不推荐免疫检查点抑制剂单药治疗。因为免疫检查点抑制剂在这部分患者中的疗效有限，而且会增加后续EGFR TKI 治疗的不良反应。免疫治疗序贯奥希替尼治疗也会增加潜在毒性。因此，对于新诊断晚期NSCLC患者开始免疫治疗之前，需要获得基因突变检测结果[II，B]。
问题6：EGFR 20外显子插入突变患者的最佳治疗方案是什么？
共识推荐：含铂化疗应作为一线治疗方案，不推荐联合免疫检查点抑制剂，以避免增加后续靶向治疗的潜在毒性风险。含铂治疗失败后，amivantamab或mobocertinib可考虑作为二线治疗方案[II，B]。
问题7：EGFR罕见突变患者的最佳治疗方案是？
共识推荐：基于目前出现的研究数据，阿法替尼和奥希替尼单药可考虑用于大部分EGFR 罕见突变（G719X ，L861Q ，S768I 或复合突变等）患者。缺乏以上药物时，推荐含铂化疗方案[II，B]。
问题8：除了EGFR突变外，若患者还存在其他共存突变，治疗方案如何选？
共识推荐：出现两种或以上共存可靶向基因突变时，进行综合NGS分析（以识别潜在靶点）之后，可评估选用特定TKI，如果确定同时存在不同的突变，则应优先考虑含铂化疗±TKI[IV，C]。



图 奥希替尼非全身获得性耐药的管理



图 奥希替尼全身获得性耐药的管理


参考文献
Passaro A, Leighl N, Blackhall F, Popat S, Kerr K, Ahn MJ, Arcila ME, Arrieta O, Planchard D, de Marinis F, Dingemans AM, Dziadziuszko R, Faivre-Finn C, Feldman J, Felip E, Curigliano G, Herbst R, Jänne PA, John T, Mitsudomi T, Mok T, Normanno N, Paz-Ares L, Ramalingam S, Sequist L, Vansteenkiste J, Wistuba II, Wolf J, Wu YL, Yang SR, Yang JCH, Yatabe Y, Pentheroudakis G, Peters S, ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant Non-Small Cell Lung Cancer, Annals of Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/ j.annonc.2022.02.003.

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