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随机、开放标签的3期研究LUX-Lung 3。总共招募了345例符合条件的EGFR突变患者，并以2:1的比例随机分配。一组每天口服阿法替尼（40毫克），并与接受标准化疗的另一组进行比较。接受阿法替尼治疗的常见EGFR突变（19号外显子缺失和L858R突变）患者的中位PFS为13.6个月，而化疗组的中位PFS为6.9个月（HR：0.47；95%CI：0.34-0.65；p = 0.001）。
在亚洲开展了开放标签、随机3期试验LUX-Lung 6。总共364例符合条件的患者被随机分配（2:1）接受每日口服阿法替尼（40毫克）或标准化疗。阿法替尼组的中位PFS为11.0个月，而化疗组的中位PFS为5.6个月（HR：0.28；95%CI：0.20-0.39）。
阿法替尼（A）是一种口服的、不可逆的针对EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4信号通路的ErbB家族抑制剂。LUX-Lung3（LL3）研究比较了阿法替尼和顺铂/培美曲塞在全球345个病人中的疗效，LUX-Lung6（LL6）研究比较了阿法替尼和吉西他滨/顺铂在364名亚洲病人中的疗效。初步分析（2012）显示，所有EGFR突变人群中阿法替尼相比于化疗的PFS优势(HR=0.58[LL3],HR=0.28[LL6])，有常见EGFR突变（Del19/L858R）病人的PFS也升高（HR=0.47 [LL3], HR=0.25 [LL6]）。
通过对两项开放标签的、3期随机试验LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的结果进行分析，评估了阿法替尼对于EGFR突变阳性的肺腺癌患者的总生存的影响。
研究内容
研究分析了入组LUX-Lung 3 (n=345) 及LUX-Lung 6 (n=364)试验的初治的EGFR突变阳性的IIIB或IV期肺腺癌患者。这些患者被按2:1比例随机接受阿法替尼治疗或化疗（培美曲塞-顺铂[LUX-Lung 3]或吉西他滨-顺铂[LUX-Lung 6]）。分层因素为EGFR突变（外显子19缺失[del19]，Leu858Arg或其他）和种族。研究计划在LUX-Lung 3中的209例及LUX-Lung 6中的237例患者死亡之后，对治疗意向人群的成熟数据进行分析。
未经治疗的EGFR突变的IIIB/IV期NSCLC病人以2:1随机分配到40mg阿法替尼，或者6个周期的标准化疗，通过EGFR突变和种族进行分层（LL3）。主要终点是PFS，而OS是一种关键的次要终点。记录不良反应。
研究结果
该汇总分析包括了631名常见EGFR突变（Del19=355, L858R=276）病人随机进入LL3和LL6；419名病人接受阿法替尼，212名接受化疗。在开始分析时（2014年1月），404名（64%）病人死亡。OS中位随访期为36.5个月。随着进展，78%病人接受后续的系统治疗；化疗组的68%病人接受EGFR-TKI药物，阿法替尼组的70%病人接受化疗。阿法替尼组相比化疗组的OS明显延长（中位OS：27.3 vs 24.3个月，HR=0.81[CI 0.66,0.99]，p=0.037）。LL3和LL6的单独HR与汇总分析的一致。
在Del19的病人中，HR=0.59(CI 0.45, 0.77; p<0.001) ；L858R病人，HR=1.25 (CI 0.92, 1.71; p=0.160)。更新的PFS和安全性数据与之前的主要报告一致。
LUX-Lung 3的中位随访时间为41个月 (即当345位患者中有213 (62%)例死亡时，IQR 35–44)。LUX-Lung 6的中位随访时间为33个月（即当364位患者中有246 (68%)例死亡时，IQR 31–37）。在LUX-Lung 3试验中，阿法替尼组的中位总生存时间为28.2个月 (95% CI 24.6–33.6)，培美曲塞-顺铂组的中位总生存为28.2 个月(20.7–33.2) (HR 0.88, 95% CI 0.66–1.17, p=0.39)。在LUX-Lung 6试验中，阿法替尼组的中位总生存为23.1个月(95% CI 20.4–27.3)，吉西他滨-顺铂组的中位总生存为23.5个月 (18.0–25.6) (HR 0.93, 95% CI 0.72–1.22, p=0.61)。
然而，在预先计划的分析中，对于外显子19缺失阳性肿瘤的患者，两个试验中阿法替尼组的总生存与化疗组相比，显著延长：在LUX-Lung3试验中，阿法替尼组与化疗组的中位总生存分别为：33.3 个月(95% CI 26.8–41.5)vs 21.1个月(16.3–30.7)，(HR 0.54, 95% CI 0.36–0.79, p=0.0015)。在LUX-Lung 6试验中，阿法替尼组与化疗组的中位总生存分别为：31.4 个月 (95% CI 24.2–35.3) vs 18.4 个月(14.6–25.6), (HR 0•64, 95% CI 0.44–0.94, p=0.023)。
相比之下，两试验中EGFR Leu858Arg阳性肿瘤的患者的总生存在两用药组间没有显著差异：在LUX-Lung 3试验中，阿法替尼组与化疗组的中位总生存分别为：27.6个月 (19.8–41.7) vs 40.3个月 (24.3–不可估计) (HR 1.30, 95% CI 0.80–2.11, p=0.29)。在LUX-Lung 6试验中，阿法替尼组与化疗组的中位总生存分别为19.6个月 (95% CI 17.0–22.1) vs 24•3 个月(19.0–27.0) (HR 1•22, 95% CI 0.81–1.83, p=0.34)。
在两个试验中，最常见的阿法替尼相关的3-4级不良事件为皮疹或痤疮（LUX-Lung 3试验中，229位患者中发生了37 [16%]位。LUX-Lung 6试验中，239 位患者中发生了35 [15%] 例），腹泻（两试验中分别为33 [14%] and 13 [5%]），甲沟炎（只有LUX-Lung 3试验中发生了26 [11%]），口腔炎或黏膜炎（只有LUX-Lung 6中发生了13 [5%]）。
在LUX-Lung 3试验中，111例患者中的20例[18%]发生了中性粒细胞减少，14例[13%]发生了疲劳，9[8%]例发生了白细胞减少，这些不良反应是化疗相关的最常见3-4级不良反应。在LUX-Lung 6试验中，化疗相关的最常见3-4级不良反应包括中性粒细胞减少(113例患者中的30例 [27%])，呕吐(22 [19%])，及白细胞减少(17 [15%])。
尽管阿法替尼没有改善两个试验中总人群的总生存，但是对于外显子19缺失的EGFR突变患者，阿法替尼组的总生存得到了改善。阿法替尼没有显著改善Leu858Arg EGFR突变的患者的生存，这表明外显子19缺失的EGFR突变疾病可能与Leu858Arg EGFR突变疾病不同，在今后的试验中，应该对这两个亚组的患者单独进行分析。
结论：
该汇总分析显示，一线阿法替尼可以显著提高有常见EGFR突变（Del19/L858R）晚期NSCLC患者的OS。这是首次分析显示对EGFR突变病人进行基因型导向治疗可以改善生存。临床试验信息：NCT00949650。
在这两项试验中，探索性亚组分析显示，含del19肿瘤患者使用阿法替尼总生存期有统计学上的显著改善，而Leu858Arg患者总生存期没有差异。此外，研究人员在这两项试验中以含常见基因突变肿瘤患者个体数据为基础进行汇集探索性分析，发现阿法替尼与显著的总生存期获益相关（HR 0.81[95% CI 0.66～0.99，p=0.037]）。
是否应该将阿法替尼视为唯一的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（与显著总生存期获益相关），尤其是在治疗del19突变的肺腺癌一线选择上[4]？从方法学的角度来看，亚组和事后分析可能提供信息，但应该谨慎对待。在这样设置的所有试验中都将无进展生存期选为主要终点；LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的研究人员在试验方案中指出总生存期差异预期被疾病进展后接受的治疗所掩盖。然而，即使治疗组之间总生存期没有差异，接受三种EGFR抑制剂的中位总生存在晚期非小细胞肺癌中之前从未有过报道，需要强调在癌基因成瘾的肿瘤患者亚群中这些药物获得研究的重要性。阿法替尼和厄洛替尼的交叉高，吉非替尼也很高，使得总生存期分析的统计学强度很低[5]。此外，在汇集分析中阿法替尼总生存期获益的发现，尤其是在del19基因突变患者中，不能绝对地证明吉非替尼或者厄洛替尼也能带来相似的获益。例如，如果开展三项平行的，随机试验，使用相似的设计测试相同的药物，但是这三项试验有较低的统计学强度，一项阳性结果两项阴性结果，很容易被归属于低P值。然而，如果这三项试验是相似的但是检验的不同药物，无论差异是药物相关还是由于简单的偶然因素，都不能确定。
除去偶然因素，对于生存期结果的其他可能解释与阿法替尼的使用有关。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6试验的患者数量比吉非替尼或厄洛替尼研究（另外，大多数这些EGFR抑制剂的研究在中期分析后，提前终止）的患者数量要大，这意味了统计学强度上的差异。阿法替尼也对HER2有活性（称为ERBB2）——优化的EGFR二聚体结构——虽然不可逆，共价结合带来了更长的受体激酶活性抑制，与可逆的第一代EGFR抑制剂相比较，之所以这样是因为激酶活性受动抑制直到新的受体合成[6]。此外，患者随机分配到阿法替尼同时在随后的治疗中接受下一步的EGFR抑制剂，这样能延长EGFR制剂的整体风险，潜在地带来总生存期获益。这个假设与提出的可逆EGFR抑制剂是一致的[7]。
像研究人员自己强调的那样，含有del19突变的肺腺癌患者总生存期的进步表明两种最常见的基因突变（del19和Leu858Arg）代表了两个不同的非小细胞肺癌子类。其他EGFR抑制剂的研究发现也同样地提出了这一观点[8,9]。
这些数据能足以证明阿法替尼优于第一代EGFR抑制剂吗？只有头对头试验能明确地回答这个问题，LUX-Lung 7（NCT01466660），一项2b随机试验将阿法替尼与含EGFR常见突变的肺腺癌一线治疗吉非替尼进行了比较，应该可以为有效性和安全性的提供首个比较性证据。在缺乏直接比较情况下，每一位患者选择可用的EGFR抑制剂需要考虑所有临床上相关的终点，包括疾病控制，生存期延长，耐受性和生活质量。
参考文献：
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