骨肉瘤肺转移的诊断和外科治疗-2010

首都医科大学附属北京朝阳医院        赵立强



一、概述

骨肉瘤占骨恶性肿瘤总数的 44.58%。具有很高复发率及转移率，肺往往是其最常也是最早发生转移的部位。1988年 Bacci 报道骨肉瘤者 193 例，原发病灶治疗出现后远处转移率为 59.06%，其中肺转移占 90%。2009 年，张清等报道我国骨肉瘤患者肺转移率 9.0%~42.5%（平均 24.8%）。治疗无效者，死亡原因主要是肺转移。
近年来，作为骨肉瘤肺转移的重要治疗方法之一，采用外科手段对骨肉瘤肺转移进行干预已逐渐被认同，成为胸外科手术重要组成部分。

二、转移途径

1.        血行转移 肿瘤细胞进入血管与血小板凝集成瘤栓，再从栓塞处的肺毛细血管床移出形成转移灶。血流中瘤栓的数量和大小与肺转移瘤的发生直接有关。
转移途径如下：①经体循环和右心到达肺部；②由门静脉系统进入下腔静脉，到达肺循环；③肿瘤侵犯肺静脉并经肺静脉进入体循环，在经支气管动脉进入肺组织；④肿瘤细胞从肺外病灶引流区淋巴管进入胸导管，汇入上腔静脉，最后至肺毛细血管。
2.        淋巴转移 可经由两个途径：①首先经血行途径至肺内小动脉，然后侵犯邻近的间质及淋巴管，沿此途径播散至肺门或肺外围；②经由引流区淋巴管进入胸导管，逆行播散至纵隔、肺门淋巴结，再到肺内淋巴引流系统，引起肺间质瘤细胞浸润增厚。
转移瘤供血主要以支气管动脉为主，部分可由肋间动脉、膈肌动脉等分支供血。肺动脉是否参与肺转移瘤供血主要取决于结节在肺内的分布位置，越靠近肺周边，肺动脉供血越明显。

三、肺转移瘤的症状

多数骨肉瘤肺转移瘤患者无明显症状，病程进入中晚期

后出现的症状类似于原发性肺癌，在更多情况下，骨肉瘤患者多以气胸、胸腔积液、胸膜炎性胸痛为首发临床表现。绝大多数患者并无相关阳性体征。

四、肺转移的诊断

1.        影像学诊断  影像学检查可以观察肿物的大小、位置、数量、形态、密度、边界与周围组织关系等，为制订治疗方案提供依据。常见手段为胸部 X 线平片、CT、MRI、PET-CT、核素扫描等检查。
（1）        胸部 CT：CT 被认为是发现肺转移瘤的最有效手段。骨肉瘤肺转移常表现为多发性结节，也可为孤立性结节影。文献报道，82%~92% 的肺转移结节位于肺外带或胸膜下， 50% 结节直径小于 5mm。胸部 CT 现有的影像学技术并不能显示肺内所有转移病灶。当扫描层厚为 5mm 时，CT 检测小结节的敏感性为 65%。Peuchot 等在研究肺转移瘤 X 线表现和手术所见关系时发现，在 237 个肺部结节中，术前 CT 扫描确定为肺转移瘤的结节与术中符合率为 73%；而在 CT 未发现的肺部结节中，87% 为转移瘤，8% 为良性病变，4% 为原发性肺癌。Ambrogi 报道术中发现的 49 个转移瘤，术前螺旋 CT确诊 41 个，敏感率为 83.7%。
病灶太小、容积效应、误为血管断面、肺不张、胸水等均可导致假阴性。肺内良性病变，如错构瘤、炎性假瘤、肺内淋巴结、肺手术后的瘢痕或缝线处的肉芽肿等常导致假阳性结果，诊断时需结合患者病史及其他辅助检查谨慎鉴别。
骨肉瘤肺转移 CT 上有时可见特殊表现，如：①空洞形成：厚壁空洞多见，患者接受化疗后空洞形成机会增加。②钙化和骨化：骨肉瘤肺转移出现钙化的现象较为多见，呈斑片状，中央或边缘偶有骨化现象。③气胸、肺不张或阻塞性肺炎等。
（2）        胸部 X 线检查：多数肺转移瘤在常规行胸部平片检查时发现。胸片的诊断敏感度为 66.7%，特异性为 94.4%。胸 X 线平片表现反映出肿瘤播散病理生理，绝大部分转移瘤见于肺野外带。多呈边界清晰的圆实性肿块影，无毛刺或分叶，直径一般小于 2cm，呈单发或多发，分布在一侧或两侧肺内。
X 线平片上，肺转移瘤较小的病灶常被肋骨或粗大的肺纹理所掩盖，不易发现。对于与心影重叠、膈面、纵隔及肺门附近的病灶也难以发现。这是因为X 线影像系整个胸部组织重叠的共同影像所致。
（3）MRI、PET-CT、99mTc-MDP 骨扫描：Feuerstein 等认为 MRI 在确定肺转移瘤方面与 CT 同样敏感，但是不能提供比 CT 更多的资料。对于已侵犯胸壁或胸内邻近脏器的肺转移癌，MRI 对计划手术方案能提供较有价值的参考。对于肺门周围的结节性病变显示，CT 扫描不如 MRI 敏感。如转移瘤仅限于肺实质内的一般情况下不推荐 MRI 检查。
PET 或 PET/CT 显像对恶性肿瘤临床分期有重要价值，已广泛用于各种肿瘤的诊断。但党亚萍等对比胸部 CT 和 PET/CT 对肺转移瘤的检查率时发现，68 例 CT 显示阳性病例中，PET 显示阳性 18 例，部分阳性 27 例，总阳性率为 66.18%；阴性 23 例，占 33.82%。Ellp 等报道：CT 发现病灶数目 575 个，PET 显示 194 个，PET 检出率为 33.74%。FDG 有无摄取以及摄取的程度与转移灶的大小有明显关系，与原发肿瘤的来源无关。随着病灶增大，PET 阳性率和 SUV 值均明显增高。PET 对肺转移瘤、尤其是单个转移灶的鉴别诊断价值有限。但对除外肺癌其他器官转移可能有一定指导意义。
99mTc-MDP 骨扫描在发现肺转移瘤方面远不如 CT、X 线敏感，不作为随访常规检查项目。但特异性很强，几乎无假阳性报道。
2.        有创检查 在结合病史、影像学检查、痰脱落细胞、肿瘤标志物等相关检查后，肺内结节性质仍不能明确者，需要进行有创检查获取细胞组织学诊断。
（1）        经皮细针穿刺肺活检：CT 或胸透引导下经皮细针穿刺肺活检主要用于不能耐受剖胸探查而需要接受其他治疗方案的病例，活检结果通常不会改变原有治疗方案。组织学诊断的准确率达 93.8%。主要并发症有气胸、一过性咯血等，均可对症治疗后得到症状的改善。癌细胞针道种植罕见。
（2）        VATS：VATS 诊断的灵敏性和特异性均达 100%，术后并发症低。但对肺实质深部结节或结节过小的病例，胸腔镜检查获得组织学诊断难度较大，必要时可辅助小切口探查、术中引导下肺穿刺活检等方式获得组织学诊断。
（3）        支气管镜检查：骨肉瘤侵及支气管少见，如果胸部影像学提示肿块与支气管关系密切，可行支气管镜检查及 TBLB明确组织学诊断。支气管镜检查对肺转移瘤定性诊断阳性率在 70%~90%。

五、外科治疗

近年来，由于骨肉瘤本身生物学特性，外科手术逐渐成为骨肉瘤肺转移的重要治疗手段，并取得了较为满意的效果。证据显示：在手术切除作为肺转移瘤治疗方式未能被人们接受之前，出现骨肉瘤肺转移的患者 3 年生存率仅 5%。早期手术治疗肺转移瘤的术后 5 年生存率并不令人满意。随着对切除技术、围术期化疗及对骨肉瘤转移生物学特性的进一步认识，转移瘤切除术后 5 年生存率有所提高，有资料报道在 34.2%~45.8% 不等。
1.        患者选择 骨肉瘤肺转移瘤切除需遵循以下原则：
①原发肿瘤已被控制或能够被控制；②不存在无法控制的肺外转移；③术前 CT 影像学检查提示转移瘤可完全切除；④没有比手术更有效的治疗手段；⑤患者经术前评估可以耐受手术。
术前患者应进行详细的全面检查，包括常规血生化、胸部 CT、肺功能、心电图、原发病灶处、腹部 CT、脑 MRI、骨扫描等项目，以便确定病变范围、手术风险及肺外转移的可能性。
转移瘤切除术的麻醉采用双腔插管，便于术中选择性单肺通气。
2.        入路 手术目的是切除所有大体转移病灶，同时尽可能地保留肺实质，减少并发症的发生。切口的选择必须反映出外科目的。切除多发转移癌不仅要求短期疗效好还要有满意的远期疗效，有可能的话应争取长期存活。
手术切口的选择对患者的生存率并不产生影响。手术方式包括单侧开胸、分期双侧开胸、胸骨正中劈开或横断胸骨、 VATS 辅助切除等多种方式。切口选择以转移瘤在肺内分布、位置、患者年龄、全身一般状况而定。
（1）        后外侧剖胸：该术式最常采用，优点是标准入路，一侧胸腔可以做到最好的显露，但一次手术仅能探查一侧胸腔，双肺转移需分期双侧开胸，对呼吸功能影响较大，患者术后主观感觉不适感较强。条件允许情况下尽量牵开背阔肌，沿前锯肌走形分开后进胸，对呼吸功能影响减少到最小限度，患者术后恢复较快，在双侧肺转移患者需分期手术时可缩短两次手术的间隔。
（2）        胸骨正中劈开或横断胸骨切口：优点是一个切口可以探查双侧胸腔，术后不适感较后外侧标准入路轻，适合双侧肺转移瘤的切除，术中双侧肺门显露良好，但相对来讲位于左下叶、肺门后侧病变显露较为困难，对肥胖、左心室肥大患者，左下叶显露困难的问题尤为明显，甚至是不可切除的。胸腔镜辅助下正中入路切除左肺下叶病灶有助于改善该切口所带来的困难。骨肉瘤双肺转移患者如果存在以下情况：全身情况欠佳、高龄、胸骨接受放疗、胸骨曾有手术史、过度肥胖等，正中入路不是首选，应采取单侧剖胸分期切除为宜。
（3）        VATS：胸腔镜手术切除转移瘤具有创伤小、并发症少、患者术后不适感轻、术中视野良好、胸膜转移显露良好等多种优点，但是不能发现所有转移病灶，对肺实质深处病灶切除困难、费用昂贵等缺点限制了其在肺转移瘤切除中的应用。
胸腔镜手术切除肺转移瘤目前仍存在争议，多数学者并不赞同胸腔镜手术作为肺转移瘤切除的可选术式，原因在于胸腔镜切除术依赖于术前影像学检查来进行靶点定位，但现有技术条件下 CT 并不能显示所有病灶，并且术中缺乏触诊支持，不能完全切除所有转移病灶。现有数据显示胸腔镜和常规开胸在术后生存率上存在显著差异。Mineo 等报道了胸腔镜辅助剑突下切口双肺探查并切除转移瘤的手术方式，23 例患者接受该种术式，其中 10 例术前通过影像学检查仅发现单
侧肺转移，其中 5 例患者证实为双侧肺转移；术中切除 69 枚
结节，其中包含 15 枚术前影像学未发现的结节，术后病理证
实 11 枚为转移。其效果如何尚待进一步报道评估。
3.        手术方式  原则上主张进行有限的肺楔形切除术、肺段切除术，术中保证切缘阴性，最大限度保留健康肺组织，确保患者术后生活质量，同时为再次手术留有余地。直径 1cm以下肺转移病灶在胸部 CT 上有可能被遗漏，因此术中仔细观察和触诊非常重要。肺外周及脏胸膜转移病灶术中探查及


切除最好在肺膨胀时进行，避免探查遗漏和切除过多肺组织。术中可触及肺表面的颗粒感，直径 1~2mm 以上肺表面转移病灶都可明确。肺深部转移病灶的探查应在单肺通气下探查，需与肺血管及肺内淋巴结加以区分。
转移瘤的位置靠近肺门或肺门有较多转移淋巴结，可行肺叶切除，甚至全肺切除等扩大切除。高度选择的病例中，肺叶切除、全肺切除、甚至其他扩大的转移癌切除手术具有安全性，并且可以获得较长的存活期。Putnam 等报道，38 例高度选择的患者行全肺切除及其他扩大切除术，包含胸壁及其他胸内结构，如膈肌、心包、上腔静脉等，5 年实际存活率为 25%，死亡率为 5%。Tanju 等报道骨肉瘤肺转移扩大切除术，包括膈肌、胸壁、动脉、袖状等切除，5 年生存率在 16.3%，与肺叶切除、肺段或楔形切除相比，生存率无显著性差异。
双侧肺转移不能一期正中开胸完成切除时，需选择病变较少的一侧先期探查，主要理由为若轻的一侧在术中发现更多的肺内转移病灶，无法完全切除时，重的一侧就没有必要再继续。若轻侧可以完全切除，则可保留最大限度的余肺组织，为对侧开胸创造条件。
出现转移瘤复发的患者可再次安全的接受手术，可能延长患者生存期。复发性转移癌患者手术与否仍可按照转移瘤切除原则进行评估。Chen 等报道 25 例骨肉瘤肺转移患者中 14 例接受了二次手术，其中 10 例为完全切除，经多变量分析结果提示转移瘤复发患者再次接受根治性切除手术可获得初次完全切除相同的生存率。Briccoli 所报道的 94 例病例得出与以上报道相同的结论。

六、围术期化疗

研究表明对骨肉瘤转移应用手术联合新辅助化疗治疗能够有效地提高生存率。延缓新转移灶的出现和减少新转移灶的数量和体积。在有效的化疗使用之前，92% 原发性骨肉瘤患者发生肺转移，使用阿霉素、大剂量甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺之后，肺转移发病率降至 31%。而接受手术的肺转移患者从应用化疗之前的 17% 的生存率，增加到 82%。

七、骨肉瘤肺转移外科治疗的重要预后因素
有关骨肉瘤肺转移外科治疗的预后因素文献报道并不一致，对肺转移瘤患者预后因素变量分析结果表明：转移瘤根治性切除、无瘤间期长、肿瘤倍增时间长、转移瘤数目少的患者具有更长的生存时间。多数作者认为年龄、性别、肿瘤分期、多次切除等因素与生存率无明显相关性。肿瘤直径、肿瘤化疗后坏死率等作为预后因素尚存争议。
1.        转移瘤完整切除  几乎所有研究均已证明彻底切除肺转移瘤是改善肺转移瘤生存率的最重要因素。手术切除必须包括全部肺转移病灶，部分切除没有益处。Kimura 报道 105 例骨和软组织肉瘤肺转移病例中，完整切除者 10 年生存率 42.2%，非完整切除 6 年生存率为 4.2%。肺转移瘤可在肺切除后再发，切除新的肺转移瘤与未切除转移瘤患者，前者预后明显改善。

2.        无瘤间隔时间 一些研究显示无瘤间隔时间，即从原发肿瘤治疗到发现转移瘤的时间与生存有关。Tsuchiya 等将 280 例原发骨肉瘤患者分为四组：①同时发现肺转移；②术前化疗期间出现肺转移；③术后化疗期间出现肺转移；④完成原发骨肉瘤的治疗后出现肺转移。4 组的 5 年生存率分别为 18%、0、6% 和 31%。Briccoli 等也做出了类似报道：同时发现原发灶及肺转移患者和原发灶接受治疗后出现肺转移患者，5年生存率分别是 36% 和 9%。Harting 等报道 DFI 间隔长于 1年患者生存期明显延长。但有些资料报道并不支持上述论断
（Meyer 等，1987 ；Roth 等，1985）。因此，无瘤间隔时间是一个未确定的预后因素，需要进一步研究确定其用来作为选择外科手术的指征是否适宜。
3.        肿瘤倍增时间  肿瘤倍增时间被认为是预测肺转移瘤强有力的指标。肿瘤倍增时间超过 40 天的患者中位生存时间较 20 天左右的患者明显延长。由于多个转移病灶不会在同一时间生长，通常选用生长最快的结节来计算肿瘤倍增时间。应用肿瘤倍增时间作为预后因素，通常需要在外科手术前观察一段时间，通常时间不长，但却延误治疗，在多发转移瘤的患者行外科手术前观察新病灶的出现时，可利用肿瘤倍增时间来判断预后。然而，如果有可能行根治手术，就不宜应用肿瘤倍增时间来延迟手术。
4.        转移瘤的数目  国内外许多作者的研究显示了转移瘤数目在预后中的重要性，尽管资料中转移瘤的具体个数的界定并不一致，但多数资料提示转移瘤数目少于 5 个的患者生存时间可明显延长。Odd 等的研究结论指出：转移瘤数目超过 5 个的患者，推荐观察患者 3~6 个月，若 CT 提示未发现新病灶的情况下，原有病灶增大时应积极采取外科干预。 Jablons 等在 1989 年所作报道中转移瘤的数目对于估计那些可切除的患者的预后并不重要。Saltzman 报道 26 例骨肉瘤肺转移患者接受扩大切除术，平均每例手术切除转移瘤数量
10.2 个，术后 5 年生存率 24%。
骨肉瘤肺转移多见于青少年，有较高的复发率及转移率，肺部是其最常见的转移靶区。术前检查以影像学为主，手术入路的选择并不影响患者生存率，原则上主张进行有限的肺楔形切除术、肺段切除术，术中保证切缘阴性，最大限度保留健康肺组织，确保患者术后生活质量，同时为再次手术留有余地。胸腔镜手术目前争议较多，多数作者并不将其作为选择术式之一，原因在于术中缺乏触觉探查，不能发现所有肺内转移病灶，姑息性手术对延长生存期并无益处。围术期化疗延长了转移病灶出现时间及减少了转移瘤数目。完全切除转移灶是接受切除手术的患者最重要预后因素，无瘤间隔时间、转移瘤数目、肿瘤倍增时间与患者治疗方案选择及预后相关联。

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