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编译 广东省肺癌研究所 吴莜
前言
随着恶性肿瘤精准化诊疗理念的不断深入，多重组织测序可以将非小细胞肺癌(NSCLC)患者与越来越多的延长寿命靶向治疗相匹配。然而现实中，由于无法获取组织或测序失败，患者无法接受多重肿瘤测序。血浆中循环肿瘤DNA(ctDNA)的测序(“液体活检”)也可以类似地确定靶向改变。作为微观世界中对临床决策有价值的信息载体，其指导肺癌术后辅助治疗的潜能已受到广泛关注。但目前的研究主要在小队列中，没有足够的随访来确定其对患者总生存率的影响。近期，一项研究展示了最大的前瞻性国际队列的晚期NSCLC患者接受ctDNA指导治疗并进行生存随访的结果。
研究结果
研究最终纳入连续性1127名IV期或复发性NSCLC患者(2016.10.21-2020.11.1)，在入组前没有已知的驱动突变或靶向治疗后疾病进展，随访至2021.12.31。
ctDNA的时效性
研究证实与组织相比，ctDNA具有更低的失败率和更短的检测周期；1219次组织样本中有164例(13%)在样品接收后因材料不足或测序失败而未成功。相比之下，1919个ctDNA样本中有37例(2%)失败。只有2例患者没有成功进行血浆或组织的分子分析。从抽血(即ctDNA样本采集)到测序报告的时间，ctDNA检测周期比组织检测更短：MSK-IMTACT为33天(IQR：25–41)，MSK-ACCESS或ctDx Lung为11天(IQR：9–14)。
ctDNA样本的检测周期明显低于组织样本。
ctDNA的独立预后价值
由于大多数血浆DNA来源于非肿瘤组织，因此我们将ctDNA检测定义为鉴定出至少一个突变或拷贝数变化，与其他基于DNA测序的液体活检研究一致。在本研究纳入的1127例患者中，722例(64 %) 至少检测到一种ctDNA改变。ctDNA阳性的患者生存期较短(风险比( HR )：2.05；95 % CI，1.74 ~ 2.42；P < 0.001)。
ctDNA阳性与阴性患者的Kaplan-Meier生存曲线
在这项大型NSCLC队列中，较高数量的ctDNA改变和较高的最大变异等位基因频率(VAF)与较短的生存期相关。一些患者只有不明意义的变异(VUS)，即致病状态未知。这些患者的存活率也比ctDNA阴性患者差，这表明即使在没有致病性改变的情况下，ctDNA阳性也预示着更糟糕的结果。在已知致病性改变(TP53、EGFR或KRAS)的患者中，研究提示与仅在组织中检测到相比，在ctDNA中检测到致病性改变与更差的预后相关。
ctDNA改变与无ctDNA改变患者的森林图，EGFR、KRAS和TP53亚组将ctDNA中存在这些基因改变的患者与仅在肿瘤组织中存在这些基因改变的患者进行比较。
此外，研究测试了在仅限于接受靶向治疗、免疫治疗或化疗的患者的亚组分析中，ctDNA检测仍然是预后较差的独立预测因素。在接受免疫治疗的患者中，无论TMB分层如何，ctDNA阳性作为不良预后标志物的结果都成立。
MSK-IMPACT测序上的TMB与更大的ctDNA负荷无关。
TMB < 10个/ Mb时，ctDNA阳性的患者生存期较短；TMB ≥ 10个/ Mb时，ctDNA阳性与更差的生存趋势相关。
多因素和放射学分析的进一步证实
在335例肺外疾病患者的时间匹配PET成像中，248例(74%)有可检测的ctDNA；相比之下，122例肺内疾病患者中有49例(40%)可检测到ctDNA(P<0.001)。在包括肺外疾病和临床特征作为变量的多变量模型中，ctDNA检测独立地预测了较差的生存率。此外，高龄与较差的生存率有关，而接受靶向治疗与较好的生存率相关。
检验ctDNA水平、肿瘤代谢体积(MTV)和生存之间的关系。在MTV高或低（相对于中位数）的患者中，ctDNA保持独立的预后。在将MTV视为连续变量的多变量分析中，较高的MTV与较差的生存率趋势相关，而ctDNA检测与较差的生存显著相关。所有多变量分析都证实了ctDNA检测的独立预后价值。
MTV和ctDNA检测分层患者的Kaplan-Meier生存曲线
以log10 (MTV)为连续变量的多因素Cox比例风险模型和ctDNA检测。
ctDNA阳性指导靶向治疗价值更高
在接受靶向治疗的患者中，ctDNA阳性患者存活率较差。在ctDNA阳性患者中，通过液体活检靶向治疗的患者比未接受靶向治疗患者的OS更长(HR，0.63；95%CI，0.52–0.76；P<0.001)。而在ctDNA阴性患者中，接受靶向治疗的患者的生存期并不比未接受靶向疗法的患者长(HR，0.92；95%CI，0.7–1.2；P>0.1)，这表明在ctDNA阳性患者中靶向治疗具有更大的相对益处。
以ctDNA匹配靶向治疗、未行靶向治疗但ctDNA+、仅组织匹配靶向治疗、未行靶向治疗且ctDNA-患者的Kaplan-Meier生存曲线。
OS因基因靶点而异；在所有基因中均观察到ctDNA患者的OS缩短趋势。
总之，尽管可检测到ctDNA的患者的基线生存率较低，但在这些患者中，ctDNA匹配的靶向治疗与生存获益相关。既往研究提示ctDNA的存在并不影响靶向治疗的放射反应。然而，我们发现ctDNA阴性患者通过组织匹配的靶向治疗无显著临床获益。因此，当组织测序不可用时，ctDNA阳性可使患者匹配靶向治疗，比无靶向治疗相比具有更好的生存率；而ctDNA阴性患者追加组织检测的效益相对有限。
未行组织测序的患者中是否进行ctDNA靶向治疗Kaplan-Meier生存曲线。
解读ctDNA中的”特有突变”
由于DNA脱落率较低或血浆检测灵敏度有限，ctDNA中可能不存在肿瘤突变。将ctDNA中与组织中匹配的突变称为”共有突变”，而组织中未检测到的称为”特有突变”。这些携带”共有突变”的患者与更好的存活率相关。
携带特有突变比仅携带共有突变的患者预后更差。
肺外疾病患者更可能携带”特有突变”，但高龄、男性、吸烟史、既往治疗和非腺癌组织学的患者不太可能发生这些改变。
特有突变的发生与TMB、肿瘤纯度、测序深度或测序位点无关。
我们试图研究”特有突变”的基因组组成。组织中更常见的改变基因也更常见于特有突变的(Pearson’s R=0.86，P<0.001)。然而，携带特有突变与仅携带共有突变的相对比例显示次级耐药基因普遍存在亚克隆改变，这提示可能与继发性耐药基因有关。
特有突变的基因分布
研究方法
所有患者都通过Resolution Bioscience ctDx Lung平台接受了ctDNA测序。在研究登记当天抽取血浆，随后可由提供者自行决定重新抽取。大多数患者(n=1003，89%)提供了单一样本。只有通过胚系变异筛选的突变被纳入分析。所有OS分析都测量了从诊断为IV期或复发性NSCLC到死亡的时间。在ctDNA的预后价值分析中，排除了ctDx Lung检测失败的患者(n=24)。在包括放射学特征作为变量的多变量分析中，排除了没有时间匹配PET扫描的患者。
讨论
ctDNA的可靠、独立的预后效用表明，液体活检是微转移或特别是侵袭性肿瘤生物学增加的标志。本研究提示ctDNA在晚期肿瘤中同样具有重要临床指导价值。
总体而言，23 %的患者通过ctDNA检测匹配到靶向治疗。靶向治疗在ctDNA阳性患者中具有更大的相对生存获益，突出了液体活检匹配治疗的潜在更大的生存获益。未来使用ctDNA进行患者选择的研究应考虑到ctDNA阳性患者的基线OS较低，以避免低估治疗效果。同时，即使ctDNA阴性患者总体预后更好，但这些患者仍可能从组织匹配靶向治疗中进一步受益。接受靶向治疗的患者，如EGFR突变的肺癌患者，可能无法从免疫治疗等非靶向治疗中获得与无驱动突变的患者相同的益处。新疗法的随机试验应充分分层，以确定特定靶向药物在ctDNA阳性/阴性患者中的相对生存获益。
液体活检为组织测序失败的患者提供了生存益处，ctDNA采集的微创性也可能增加老年患者的临床试验参与率。由于其较低的失败率和较快的周转时间，这个检测方法将为监测疾病复发、继发可操作驱动因素的出现和肿瘤的演变提供一个宝贵的工具。随着技术的不断改进，液体活检最终可能在癌症的早期检测中提供类似的好处。
参考文献
Jee J, Lebow ES, Yeh R, Das JP, Namakydoust A, Paik PK, Chaft JE, Jayakumaran G, Rose Brannon A, Benayed R, Zehir A, Donoghue M, Schultz N, Chakravarty D, Kundra R, Madupuri R, Murciano-Goroff YR, Tu HY, Xu CR, Martinez A, Wilhelm C, Galle J, Daly B, Yu HA, Offin M, Hellmann MD, Lito P, Arbour KC, Zauderer MG, Kris MG, Ng KK, Eng J, Preeshagul I, Victoria Lai W, Fiore JJ, Iqbal A, Molena D, Rocco G, Park BJ, Lim LP, Li M, Tong-Li C, De Silva M, Chan DL, Diakos CI, Itchins M, Clarke S, Pavlakis N, Lee A, Rekhtman N, Chang J, Travis WD, Riely GJ, Solit DB, Gonen M, Rusch VW, Rimner A, Gomez D, Drilon A, Scher HI, Shah SP, Berger MF, Arcila ME, Ladanyi M, Levine RL, Shen R, Razavi P, Reis-Filho JS, Jones DR, Rudin CM, Isbell JM, Li BT. Overall survival with circulating tumor DNA-guided therapy in advanced non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2022 Nov;28(11):2353-2363. doi: 10.1038/s41591-022-02047-z.
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