BGB-A317-2001-IIT：替雷利珠单抗治疗EGFR突变阳性非鳞非小细胞肺癌

一项多中心、II期研究，入组了既往一/二/三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变晚期非鳞癌患者，患者诱导阶段使用替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂，维持阶段则使用替雷利珠单抗+培美曲塞。


替雷利珠单抗首个探索EGFR突变阳性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究BGB-A317-2001-IIT在此次大会上报道了达到主要研究终点的结果。

1.请您谈谈这项探索替雷利珠单抗联合化疗在EGFR突变阳性且EGFRTKI耐药的NSCLC中治疗价值的BGB-A317-2001-IIT研究的设计初衷?

对于驱动基因阳性晚期NSCLC的治疗已经进入了精准治疗时代，靶向先行、有靶打靶是中国与全世界专家的共识。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，免疫治疗同样提供了更有效的治疗选择。靶向治疗和免疫治疗分别为驱动基因阳性和阴性晚期NSCLC患者带来显著生存获益。

早期有一些研究，探索靶向治疗与免疫治疗联合是否可以取得更好的疗效。但是这些临床研究结果显示，在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）基础上联合免疫治疗后，疗效提升有限，且免疫相关性肺炎的发生率明显升高，存在较大安全性风险。因此在很长时间内，人们认为驱动基因阳性的NSCLC是免疫治疗的禁区。随着研究探索的深入，人们发现EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药之后，其肿瘤微环境发生了改变，表现为PD-L1表达上调、CD8+TIL水平升高、新抗原释放，从不适合免疫治疗的“冷肿瘤”转变为适合免疫治疗的“热肿瘤”。因此我们看到国内外很多学者，尤其是中国学者，继续进行了免疫治疗在EGFR TKI耐药NSCLC治疗领域的探索，我们设计了BGB-A317-2001-IIT研究，希望能够回答免疫联合治疗是否可以克服靶向治疗耐药的问题。



2.近日BGB-A317-2001-IIT研究队列1研究的主要终点分析的数据也在ESMO IO大会公布。作为leading PI，请您谈谈如何解读该研究的结果，以及该研究具有哪些临床价值？

BGB-A317-2001-IIT研究设计之初希望为靶向耐药患者提供兼顾疗效和安全性的治疗方案，探索替雷利珠单抗+白紫/卡铂三药方案是否能够克服EGFR突变患者的靶向耐药，改善患者生存。

我们也需要注意到，靶向耐药有多种多样的形式。我们这个研究纳入了既往接受过1代/2代EGFR TKI和3代EGFR TKI的患者，纳入了接受过抗血管生成药物治疗的患者，也纳入了接受过化疗的患者，仍然取得了56.5%的客观缓解率，中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，1年总生存期（OS）率为74.5%，是一个非常好的结果。因此可以说，替雷利珠单抗+白紫/卡铂这样的方案是非常具有生命力的，对于克服靶向耐药发挥了非常重要的作用，同时从我们非常关注的安全性数据来看，3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为39.1%，没有5级AE发生，常见的TRAE为化疗相关AE，免疫相关不良事件（irAE）发生率为27.5%(19/69)，3-4级irAE仅为7.2%，所以总体来看安全性良好。


3.BGB-A317-2001-IIT研究取得喜人成果，也期待研究成果最终能转化为患者切实的获益。请您谈谈，对于EGFR TKI耐药NSCLC治疗，未来展望如何？

我们看到EGFR突变患者在经历了多线治疗后，患者的体力评分和脏器功能都会有所下降，我们想要探索能不能有一个方案，能够在保证疗效的同时，扩大适用人群，让更多的人能够从免疫治疗获益。因此我们设计了队列2研究，探索替雷利珠单抗+白紫单药化疗+贝伐珠单抗治疗EGFR TKI耐药的NSCLC，引入贝伐珠单抗希望抗血管、免疫和化疗三种治疗手段充分发挥协作治疗的作用，去铂化疗方案希望进一步降低毒性，同时保留铂作为后线治疗的选择，从全程治疗的角度可能给患者带来更大获益。目前队列2在入组进行中，早期的数据也达到了我们的预期，希望尽快完成入组，为靶向治疗耐药后的免疫治疗提供更多的循证证据。

为了更好的指导临床实践，我们在中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同牵头下，组织了40位来自全国19个省市自治区的肿瘤科、呼吸科、病理科等多科室专家共同组成专家组，基于现有循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验提出推荐内容，最终形成《晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗共识（2022版）》。目前，《共识》已经在《中华肿瘤杂志》10月刊正式发表，引起了全国专家的高度关注。作为首部关注驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床应用的专家共识，本《共识》的发表一举填补了该领域的空白，希望能为快速增加的驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床应用提供规范化引导。

BGB-A317-2001-IIT队列1研究主要终点分析结果简介

研究设计：

A317-2001-IIT研究探索了替雷利珠单抗联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR-TKI治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，本次报道队列1主要终点结果。



研究结果：

截止到2022年6月30日，研究中位随访时间为8.2个月，23.2%的患者仍在治疗中。其中62例患者进入疗效分析集中。

患者基线：本研究纳入的靶向耐药患者特征与临床实践更符合

纳入了1/2/3代EGFR TKI耐药患者：51.6%患者既往接受过1代/2代TKI和3代TKI治疗。纳入了TKI为基础的联合治疗耐药患者：29.0%患者接受过抗血管生成药物治疗，17.7%的患者接受过化疗。


中位PFS为7.6(95%CI，6.4-9.8)个月。1年的PFS率为23.8%，其90%CI(13.1%-36.2%)下限高于历史对照化疗数据的7%，达到主要研究终点。
总体ORR为56.5%(95%CI, 43.3-69.0)，显示出良好的克服靶向耐药的缩瘤作用。
亚组分析数据显示，不论既往接受的EGFR TKI治疗的方案、EGFR的突变亚型，均显示良好的缩瘤作用，为临床实践提供了重要的参考依据。
总生存OS数据尚不成熟，显示长生存趋势，中位OS未达到，1年OS率为74.5%(95%CI, 56.5%-86.0%) 。

结果显示，替雷利珠单抗三药方案 mPFS高达到7.6个月，显著延缓疾病进展；全人群中ORR达到56.5%，DCR达87.1%，强效缩瘤， mDOR达6.1个月，持久缓解。并且在安全性方面，替雷利珠单抗三药方案总体安全性良好，≥3级TRAE发生率为39.1%6。可以看出，替雷利珠单抗三药方案具有mPFS更长，ORR比例更高的卓越疗效，安全性也更好，≥3级TRAE发生率明显较低，真正做到疗效更优，毒性锐减。并且获益人群不受限，研究纳入患者超过一半既往接受过二线EGFR-TKI治疗，约三分之一的患者既往接受过EGFR-TKI联合抗血管治疗。

安全性：耐受性良好，安全谱与既往替雷利珠单抗治疗EGFR野生NSCLC研究数据一致

3-4级TRAE发生率为39.1%(27/69)，没有5级AE发生，常见TRAE为化疗相关AE；SAE发生率为18.8%，治疗相关SAE发生率为15.9%；27.5%(19/69)的患者发生了irAE，仅5例患者（7.2%）发生了3-4级irAE。

总结：

从BGB-A317-2001-IIT队列1研究的主要终点分析数据来看，替雷利珠单抗联合化疗治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR TKI治疗失败的NSCLC疗效佳，耐受性良好。队列2目前入组进行中，从观察到的早期数据来看结果值得期待，相信这样的设计能够为临床实践提供更加灵活和更加切合实际的循证证据。

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