阳光肺科

 找回密码
 立即注册

微信扫码登录

搜索

[减轻毒性辅助用药] 曲拉西利:细胞周期依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂

[复制链接]
三叶草 发表于 2023-1-14 21:17:30 | 显示全部楼层 |阅读模式
细胞毒性化疗药物是一类针对生长、增殖活跃细胞的药物,可抑制肿瘤细胞的增殖,并诱使其凋亡。除肿瘤细胞外,人体内骨髓造血干细胞、消化道黏膜、皮肤等器官或组织的细胞生长也较为活跃,若细胞毒性化疗损伤骨髓造血干细胞会导致多系骨髓抑制[3]。骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的副作用,为化疗药物的剂量限制性毒性[4]。据相关数据统计,80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制,与此同时,80%患者在肿瘤放化疗过程中均会出现骨髓抑制[5,6]。

有数据显示,2018年全球约有980万例肿瘤患者的首个抗肿瘤治疗方案采用了化疗,在2040年这一数字预计将达到1500万[7]。由此可见,化疗在肿瘤治疗中的重要性,以及为患者寻找一种可降低化疗导致骨髓抑制(CIM)发生率方法的必要性。

曲拉西利是一款高效、选择性、可逆的细胞周期依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,可以诱导造血干/祖细胞(HSPCs)暂时停滞在G1期,降低化疗药物对骨髓细胞的损伤,从而起到降低CIM发生率的作用[3]。

此前,G1T28-02、G1T28-05以及G1T28-03三项随机、双盲Ⅱ期临床研究结果显示,广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者在接受化疗前,使用曲拉西利,可减少患者治疗后第1周期严重中性粒细胞减少持续时间(DSN)以及严重中性粒细胞减少(SN)发生率[8-10]。由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES研究已证明,曲拉西利在国内ES-SCLC患者中的药动学特征、疗效以及安全性均与国外相似[11,12]。

此外,目前临床针对CIM的治疗方法往往是在CIM发生后通过治疗干预缓解病情,无法真正做到“保护”骨髓的目的,曲拉西利的出现为临床填补了这一空白。同时,曲拉西利还是全球首款拥有全系骨髓保护作用的药物,可为患者提供全面骨髓保护。此例患者在化疗的首个疗程中并未使用曲拉西利,随后很快便出现了Ⅲ级的中性粒细胞减少,白细胞减少亦达到Ⅱ级。当患者应用曲拉西利后,骨髓抑制相关症状明显好转,相关指标均恢复至正常水平,且在随后的治疗中患者再未出现骨髓抑制(表6)。同时,曲拉西利并未造成该患者化疗药物的更换或减量,确保患者接受了足量足疗程的化疗,从而保证了患者抗肿瘤治疗的疗效与生存获益。

表6 患者应用曲拉西利前后数据对比

w9.jpg

参考文献

[1] https://gco.iarc.fr/

[2] 于涛,钟殿胜,小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(12),918-920.

[3] Li C, Hart L, Owonikoko TK, et al. Trilaciclib dose selection: an integrated pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of preclinical data and Phase Ib/IIa studies in patients with extensive-stage small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2021, 87(5):689-700.

[4] Epstein RS, Aapro MS, Basu Roy UK, et al. Patient Burden and Real-World Management of Chemotherapy-Induced Myelosuppression: Results from an Online Survey of Patients with Solid Tumors[J]. Adv Ther. 2020, 37(8):3606-3618.

[5] 中国临床肿瘤学会中西医结合专家委员会.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.

[6] 范奎, 代良敏, 伍振峰,等. 放化疗所致骨髓抑制的研究进展[J]. 中华中医药杂志, 2017, 32(1):5.

[7] Wilson BE, Jacob S, Yap ML, et al. Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040: a population-based study[J]. Lancet Oncol. 2019, 20(6):769-780.

[8] Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial[J]. Ann Oncol. 2019,30(10):1613-1621.

[9] Daniel D, Kuchava V, Bondarenko I, et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive-stage small cell lung cancer: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled Phase II trial [J]. Int J Cancer. 2020 ,148(10):2557–70.

[10] Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study[J]. Adv Ther. 2021,38(1):350-365.

[11] Ying Cheng, Lin Wu, DingZhi Huang. Myeloprotection with Trilaciclib in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Receiving Standard Chemotherapy (TRACES). 2022 WCLC, Abstract EP08.02-078.

[12] Y Cheng, L Wu, DZ Huang, et al. Updated data of myeloprotective Effect of Trilaciclib  in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer  receiving Chemotherapy(TRACES). 2022 CSCO.

微信扫二维码转发分享

运动健康 发表于 6 天前 | 显示全部楼层
曲拉西利是一款短效、高选择性且可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6 抑制剂,它能够将骨髓造血干/祖细胞短暂阻滞于细胞周期的 G1 期,进而保护骨髓细胞免受化疗药物的杀伤。
G1T28-02、G1T28-03 和 G1T28-05 三项 II 期临床研究及其汇总分析结果表明,对于接受化疗的 SCLC 患者,使用曲拉西利可降低 CIM 发生率,曲拉西利具有多谱系骨髓保护作用,且不增加化疗风险,显著提升患者生活质量[8-11]。针对国内缺少预防化疗引起骨髓抑制或减轻骨髓抑制的有效疗法,我们牵头开展了在中国 ES-SCLC 化疗前给予曲拉西利的安全性、疗效和药代动力学的 3 期研究(TRACES)。TRACES 研究纳入了 95 例纳入了接受 1 线治疗和 2/3 线治疗的 ES-SCLC 患者,研究进一步证实了曲拉西利对接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的中国 ES-SCLC 患者的骨髓保护作用[12]。该研究结果显示,与对照组相比,化疗前给予曲拉西利可显著缩短第 1 周期 SN 的持续时间(0 天 vs 2 天,P = 0.0003),降低 SN(9.8% vs 47.6%)、FN(2.4% vs 16.7%)、3/4 级贫血(14.6% vs 31.0%)和 4 级血小板减少(9.8% vs 14.3%)的发生率,减少 G-CSF 使用率、ESA 使用率和血小板输注发生率,且患者耐受性良好[12]。

163725kiivhh0pji5lzijh.png
图 2. 中国 TRACES 研究结果
基于 TRACES 研究的积极结果,曲拉西利已于 2022 年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于既往未接受过系统性化疗的 ES-SCLC 患者,在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药,以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。为了在更广泛的人群中验证曲拉西利的骨髓保护作用,我们牵头开展了多中心、前瞻性的曲拉西利在小细胞肺癌化疗骨髓保护的真实世界研究。2024 年 CSCO 年会上公布了这项真实世界研究研究计划和入组 7 例患者的初步结果,本次 AACR 上公布了这项真实世界研究的最终结果,曲拉西利表现亮眼。
纵览 G1T28 系列研究、TRACES 研究以及真实世界研究数据,共同验证了 ES-SCLC 患者在化疗前应用曲拉西利的明确骨髓保护作用和良好安全性。目前,曲拉西利已被美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐作为 ES-SCLC 化疗前预防 CIM 的主要选择,并获得《中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南2025》的 I 级推荐(1A 类证据)[13,14]。而且,曲拉西利已经被纳入国家医保目录,极大地降低了患者的经济负担,提高了治疗可及性。
总体而言,曲拉西利在 ES-SCLC 领域具有重要的应用价值,是确保 ES-SCLC 患者按时、足量完成抗肿瘤治疗,保证化疗临床疗效并有效减少 CIM 的重要举措。随着循证医学证据的不断累积、临床医生对曲拉西利认识的加深和药物可及性的提高,未来越来越多的 ES-SCLC 患者将从中受益,进一步降低 CIM 的发生,改善患者整体治疗体验和生活质量,其在 ES-SCLC 治疗领域的应用前景将更加广阔。

参考文献
[1]Ying Cheng, et al. Preventive use of trilaciclib in Chinese patient with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) receiving chemotherapy: A multi-center, single-arm, observational real-world study. 2025 AACR Abstract 7218 / 24.[2]中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会, 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2025版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(1): 65-75.[3]Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Oct 10;391(14):1313-1327.[4]Christine Hann, et al. Durvalumab (D) vs placebo (P) after concurrent chemoradiotherapy (cCRT) in limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC): Outcomes by PD-L1 expression in ADRIATIC. 2025 AACR Abstract CT094 / 12.[5]Yanli Xing, et al. BCL-2 selective inhibitor venetoclax combined with topoisomerase I inhibitor irinotecan is effective in small cell lung cancer (SCLC). 2025 AACR Abstract 1381 / 3.[6]Debdatta Halder, et al. Targeting ATM modulates oncogenic pathways and amplifies chemotherapy efficacy in small cell lung cancer. 2025 AACR Abstract LB016 / 16.[7]Zhou Yu, et al. APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, enhances the antitumor activity of chemotherapy in preclinical models of small-cell lung cancer (SCLC) with activated FAK. 2025 AACR Abstract 1679 / 10.[8]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial[J]. Ann Oncol. 2019;30(10):1613-1621.[9]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study[J]. Adv Ther. 2021;38(1):350-365.[10]Daniel D, Kuchava V, Bondarenko I, et al.Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive‐stage small cell lung cancer: a multicentre, randomised, double‐blind, placebo‐controlled phase II trial[J]. Int J Cancer. 2020;148:2557‐2570.[11]Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of Trilaciclib on Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Patient-Reported Outcomes in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Pooled Results from Three Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies[J]. Clin Lung Cancer. 2021 Sep;22(5):449-460.[12]Cheng Y, Wu L, Huang D, et al. Myeloprotection with trilaciclib in Chinese patients with extensive-stage small cell lung cancer receiving chemotherapy: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study (TRACES)[J]. Lung Cancer, 2024, 188: 107455.[13]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南 2025[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2025.[14]NCCN Clinical Practice Guidelines in Small Cell Lung Cancer. Version 4. 2025.[15]Kaiqing Zhang, et al. Preclinical study of bispecific antibody drug conjugates (bsADCs) targeting DLL3 and SEZ6 demonstrated potent anti-tumor activity in small cell lung cancer (SCLC) xenograft models. 2025 AACR Abstract 4776 / 12.[16]Frank An, et al. Bispecific antibody drug conjugates (bsADCs) targeting DLL3 and B7-H3 demonstrated potent anti-tumor activity in preclinical models of small cell lung cancer (SCLC). 2025 AACR Abstract 6081 / 22.[17]Yingdong Lu, et al. PLB-001, a novel anti-dll3 ADC with topoisomerase 1 inhibitor-based linker-payload for treatment of SCLC. 2025 AACR Abstract 4746 / 13.[18]Zhuoxiao Cao, et al. A novel allogeneic anti-DLL3 CAR-NK cell therapy in treating small cell lung cancer. 2025 AACR Abstract 6121 / 29.
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

给我们建议|手机版|阳光肺科 ( 粤ICP备2020077405号-1 )

GMT+8, 2025-6-12 04:36

Powered by Discuz! X3.5

© 2001-2025 Discuz! Team.

快速回复 返回顶部 返回列表