抗血管生成药物

目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC患者，包括靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-VEGF受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的大分子单克隆抗体贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和靶点包括VEGFR的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)安罗替尼。

药品名称	药品名称英文	靶点	研发
贝伐珠单抗	Bevacizumab	VEGF	Genentech基因泰克
安罗替尼	Anlotinib	VEGFR-1/2/3,FGFR-1/2/3	正大天晴
尼达尼布	Nintedanib	VEGFR-1/2/3,FGFR-1/2/3	勃林格殷格翰
雷莫芦单抗	Ramucirumab	VEGFR-2	礼来
重组人血管内皮抑制素	无	抑制形成血管的内皮细胞	先声生物

肿瘤血管生成机制
所有抗血管生成药物均是通过调节血管稳态的平衡，特异性阻断促血管生成因子及其受体的作用而抑制血管生成。
人体内促血管生成因子和抗血管生成因子共同调节血管稳态，在促血管生成信号占主导地位时将启动血管生成。
促血管生成因子及其受体结合促进肿瘤血管形成，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子 2（FGF-2）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管生成素（ANGPT）、APLN 和趋化因子等。

VEGF：VEGF 及其受体（VEGFR）是介导新生血管形成的最关键因素。VEGF 由肿瘤细胞和周围间质产生和分泌，包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 及胎盘生长因子（PLGF）等亚型。
VEGFR 是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，主要包括 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3。VEGF 与位于内皮细胞表面的受体 VEGFR 结合，进而激活细胞内下游信号通路，刺激内皮细胞增殖、分化、成熟、迁徙，生成新生血管。

FGF-2：成纤维细胞生长因子家族由 22 个分子组成，FGF-2 亦称为碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）。FGF-2 由肿瘤和间质细胞释放或从细胞外基质动员后，通过旁分泌作用于内皮细胞。FGF 信号亦可通过调节 MYC 依赖的糖酵解驱动内皮代谢，是血管和淋巴管发育的关键调节因子。

PDGF：血小板衍生生长因子家族由四种肝素结合多肽生长因子组成，包括 PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C 和 PDGF-D。PDGF 通过促进血管成熟和周细胞募集以及诱导血管内皮生长因子上调来调节诸多生物学功能，其中 PDGF-B/PDGFRβ 轴最具特征性，PDGF 通过 PDGF-B/PDGFRβ 轴促进血管成熟和周细胞募集并诱导 VEGF 上调来调节血管生成。

ANGPT：血管生成素负责血管的发育调节和重构，在控制肿瘤生长和血管生成中起关键作用。人血管生成素家族包括配体 ANGPT-1、ANGPT-2 和 ANGPT-4。ANGPT-1 和 ANGPT-2 均与内皮受体酪氨酸激酶 Tie-2 结合，ANGPT-1 通过 Akt/Survivin 途径促进血管成熟和稳定。相反，ANGPT-2 已被证实可诱导血管不稳定、周细胞脱离、新血管萌生。

APLN：APLN 是 G 蛋白偶联受体 APLNR 的内源性多肽配体，APLN/APLNR 信号通路参与发育中的血管生成，其中 APLN 在肿瘤中受缺氧的调节，可直接刺激肿瘤细胞增殖、迁移和转移，还可刺激肿瘤内的新血管生成和微血管扩增，从而促进肿瘤生长。

趋化因子：常见的趋化因子包括 CXCL1（KC）、CXCL2（MIP-2）、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7 和 CXCL8（IL-8），IL-8 已被发现在多种肿瘤中对血管生成有重要作用。趋化因子通过直接结合内皮细胞上表达的共同受体 CXCR2，或间接通过募集炎症细胞和前体细胞来促进肿瘤血管生成。阻断 CXCR2 表达可抑制肿瘤生长和血管生成。


血管正常化
所谓的「血管正常化」是指抗血管生成药物可使肿瘤血管及其微环境由原来的结构和功能紊乱状态向正常状态转变，使得肿瘤细胞从缺氧状态解脱出来，从而改善肿瘤的微环境。在临床上观察到对于大部分肿瘤，贝伐珠单抗联合化疗使用似乎比用作单药治疗更有效，提示阻断 VEGR 可以导致肿瘤血管反常的暂时性「正常化」，可以选择性修剪形成不良的血管，暂时改善肿瘤血流及氧供，反过来增强化疗的作用。

抗血管生成可使血管正常化示意图

抗血管生成靶向药物
目前，抗血管生成靶向治疗的策略主要是抑制已知的促肿瘤血管生成的关键信号通路，下调血管活性因子表达，抑制肿瘤血管新生，如：

靶向 VEGF 的抗体
贝伐单抗：靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抗体
雷莫芦单抗：靶向成纤维细胞生长因子（FGF）/FGF 受体（FGFR）

信号通路抑制剂（如帕纳替尼、布立伐尼、多韦替尼）
抑制催化域血管生成受体酪氨酸激酶（RTK）活性的小分子多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼）

靶向血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的尼罗替尼等
目前已有多种靶向药物作为一线抗血管生成药物投入临床使用。

目前已经获批上市的三大类抗血管生成药物，分别为大分子单克隆抗体药物如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 TKIs 类药物，如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、阿帕替尼和安罗替尼等，以及内源性泛靶点血管生成抑制剂重组人血管内皮抑制素（恩度）。

大分子单克隆抗体药物
目前全球批准上市的抗 VEGF/VEGFR 的大分子单克隆抗体药物共有 5 种，包括 3 种单克隆抗体：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷尼珠单抗，以及两种融合蛋白：阿柏西普和康柏西普。

贝伐珠单抗：贝伐珠单抗是全球首个获批的抗肿瘤血管生成靶向药物，可特异性结合 VEGF-A，阻止 VEGFR-1 和 VEGFR-2 的激活，从而抑制细胞增殖及新生血管生成。
贝伐珠单抗是一种重组人源化 IgG1 单克隆抗体，包括人类抗体框架区以及可结合血管内皮生长因子（VEGF）的人源化鼠抗体的抗原结合区。
它可以选择性的与 VEGF 结合并阻断其生物活性，可以抑制  VEGF  与其位于内皮细胞上的受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 结合，从而使 VEGF 失去生物活性而减少肿瘤的血管生成，因此抑制了肿瘤的生长。目前已作为一线药物广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗。

雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是由礼来研发的靶向 VEGFR-2 的单克隆抗体，选择性地与 VEGFR-2 的胞外区域结合，阻止 VEGFR-2 的磷酸化，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移。目前已获批用于胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌治疗。
此外，雷莫芦单抗可与表皮生长因子受体（EGFR）靶向药厄洛替尼联合用于 EGFR 第 19 外显子缺失突变（19del）及第 21 外显子 L858R 突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

雷尼珠单抗：雷尼珠单抗与贝伐珠单抗类似，可直接结合 VEGF-A 抑制其活性，能直接注射到眼睛玻璃体内发挥作用。虽未应用到恶性肿瘤治疗中，但其在治疗年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变时视力改善显著。

阿柏西普：阿柏西普是一种与 VEGF-A、VEGF-B 和 PLGF 紧密结合的融合蛋白，通过与这些内源性配体结合，抑制其与内源受体的结合与活化，从而减少新血管的生成和降低血管通透性。除已获批用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿外，也可用于结直肠癌的治疗。

康柏西普：康柏西普也是一种与 VEGF1 和 VEGF2 两个结合位点的重组融合蛋白，可有效抑制新生血管生成。康柏西普由中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产，是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的生物创新药。目前已获批用于治疗湿性年龄相关性新生血管黄斑病变用药。

小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 TKIs 类药物
目前全球已批准上市的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 TKIs 类药物有 14 个，包括 12 个以 VEGFR 为主的抑制剂、1 个 FGFR 抑制剂和 1 个 PDGFR 抑制剂。

索拉非尼：索拉非尼是第一个小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 TKIs 类药物，既可以抑制 VEGFR2-3、PDGFRβ 而阻断肿瘤新生血管的形成；又可以通过干细胞因子受体（c-Kit）和 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT-3）阻断 RAF/MEK/ERK 信号通路直接抑制肿瘤生长，具有抗血管生成和抗肿瘤活性的双重作用。目前已获批用于肝癌、肾癌、分化型甲状腺癌治疗。

舒尼替尼：舒尼替尼可抑制 VEGFR1-3、PDGFR、FLT-3、RET、CSF-1R、KIT 等多种酪氨酸激酶活性，具有双重抗肿瘤作用。目前已获批用于胃肠道间质瘤、转移性晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌肿瘤治疗。

瑞戈非尼：瑞戈非尼可抑制 VEGFR1-3、TIE-2、c-Kit、RET、Raf-1 、B-Raf、PDGFR、FGFR 等多靶点的活性，具有双重抗肿瘤作用，并对肿瘤微环境有一定影响作用。瑞戈非尼是第一个可用于治疗转移性结直肠癌的小分子 TKIs，还可用于治疗胃肠道间质瘤、二线治疗肝细胞癌。

仑伐替尼：仑伐替尼可通过抑制 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、c-Kit 和 RET 多个激酶的活性抑制血管生成。目前已获批用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单药治疗、不可切除肝细胞癌患者的一线治疗以及与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌。

阿帕替尼：阿帕替尼是我国自主研发的第一个口服小分子 TKI，可特异性地抑制 VEGFR-2 的酪氨酸激酶活性，抑制 VEGF 刺激的内皮细胞增殖和迁移，目前主要用于胃癌三线及三线以上治疗。

安罗替尼：安罗替尼也是我国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα-β、c-Kit 和 Ret 等多个激酶的活性，进而影响内皮细胞的增殖、迁移及形成血管管腔的能力，具有双重抗肿瘤作用。目前已获批用于软组织肉瘤和小细胞/非小细胞肺癌的治疗。

培唑帕尼：培唑帕尼通过抑制 VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的磷酸化，抑制肿瘤血管生成。培唑帕尼是第一个用于非胃肠间质瘤和非脂肪细胞软组织肉瘤的口服药，也可以晚期肾细胞癌患者的一线治疗和化疗后进展的晚期软组织肉瘤患者。

凡德他尼：凡德他尼可有效抑制 VEGFR、EGFR、RET 和 BRK 靶点，是首个治疗甲状腺髓样癌的药物，也可用于用于滤泡型、髓质型、未分化型和局部复发、转移乳突型甲状腺癌。

卡博替尼：卡博替尼可强效抑制 VEGFR1-3、ROS1、c-MET、RET、AXL、NTRK、c-Kit 等多个靶点。目前已批准用于转移性甲状腺髓样癌、伴有 C-MET 扩增的晚期非小细胞肺癌、曾接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌、经索拉菲尼治疗后疾病进展的肝细胞癌的二线治疗。

阿昔替尼：阿昔替尼的主要作用靶点包括 VEGFR1-3、PDGFR-β 和 c-Kit 等。目前已获批用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌成人患者。此外，也可联合帕博利珠单抗适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。

尼达尼布：尼达尼布可抑制 VEGFR1-3、FGFR1-3 和 PDGFRα/β 激酶活性，是首个治疗特发性肺纤维化突破性治疗药物。此外，欧盟已批准尼达尼布联合多西他赛用于肺腺癌患者的二线治疗。

呋喹替尼：呋喹替尼也是我国自主研发的高选择性的 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 抑制剂，可有效抑制血管与淋巴管的增生，对其他激酶几乎没有抑制活性。目前已获批用于转移性结直肠癌的治疗。

厄达替尼：厄达替尼是全球首款 FGFR 抑制剂，对 FGFR 家族具有靶向作用。目前 FDA 已批准用于治疗 FGFR 基因突变的膀胱癌及晚期尿路上皮癌。

阿伐普利尼：阿伐普利尼是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制 PDGFRα D842V 突变体的活性，目前 FDA 已批准用于治疗转移性胃肠道间质瘤成年患者。

内源性泛靶点血管生成抑制剂
重组人血管内皮抑制素 — 恩度：恩度是内源性血管生成抑制因子内皮抑素（ES）的改良蛋白。内皮抑素是由小鼠内皮细胞瘤中分离、经过蛋白改良修饰（N 端外加 9 个氨基酸）而开发出的泛靶点血管内皮细胞抑制剂，几乎能完全抑制小鼠肿瘤诱导的血管生成，显示较强的抗肿瘤活性，不良反应较少。目前已获批恩度与长春瑞滨/顺铂联用治疗晚期非小细胞肺癌。

随着精准医学的不断发展，无论是大分子或是小分子抗血管生成药物的研究均取得显著成就，临床广泛用于甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肝癌等恶性实体瘤及视网膜病变的治疗。但是，如何根据不同的肿瘤类型和个体差异实施科学合理的精准治疗策略，进一步研发针对肿瘤血管的特异性药物和用药方案，仍需要进一步研究探索。

参考文献：
1.Li SJ, Chen JX, Sun ZJ. Improving antitumor immunity using antiangiogenic agents: Mechanistic insights, current progress, and clinical challenges. Cancer Commun (Lond). 2021;41(9):830-850. doi:10.1002/cac2.12183.
2.Aprile G, Bonotto M, Ongaro E, Pozzo C, Giuliani F. Critical appraisal of ramucirumab (IMC-1121B) for cancer treatment: from benchside to clinical use. Drugs. 2013;73(18):2003-2015. doi:10.1007/s40265-013-0154-8.
3.尤燕, 牟卫伟. 抗血管生成药物的研究进展与临床应用 [J]. 食品与药品,2021,23(01):92-97.
4.姜婧琦, 宋雨童, 卢育彤, 赵有利, 王志平. 抗血管生成靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展 [J]. 山东医药,2022,62(22):86-90.

2004年，一项在中国进行的多中心，随机双盲安慰剂对照的III期临床研究结果显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂（NP化疗）治疗初治或复治的晚期非小细胞肺癌，相比NP化疗+安慰剂显著提高了客观缓解率（35.4% VS.19.5%），中位至疾病进展时间（6.3个月VS. 3.6个月）以及中位总生存期（14.87个月VS.9.90个月）。基于这一研究结果2006年恩度在中国获批上市，适应症为晚期非小细胞肺癌（含鳞癌）。不过恩度上市这10多年相比贝伐珠单抗却一直不温不火，这两者到底有啥不同？
都是抗血管生成，恩度与贝伐却大不同贝伐珠单抗也是有来头的，它是制药巨头罗氏研发，是世界上第一种获批的抗血管生成药物。贝伐珠单抗从药理、用药方式到不良反应都与恩度不同。

药理差异贝伐珠单抗的药理很明确，它就是一个VEGF（血管内皮生长因子）的抗体，可以中和VEGF，而这个VEGF可以促进血管生成，贝伐珠单抗把VEGF干掉了自然就抑制了血管生成。恩度就复杂了，这个说是血管内皮抑制素，但是怎么个抑制法却一直搞不清楚，这个恩度似乎对很多血管生成相关因子都有影响，直到恩度上市差不多十年后才搞清楚恩度应该是主要通过下调VEGF以及VEGFR来抑制血管生成。

用药方式差异

贝伐珠单抗用药相对方便，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60 分钟。如果患者对60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30 分钟的时间完成。一般贝伐珠单抗是每3周静脉输注一次。

恩度用药就麻烦了，恩度也是采用静脉输注的方式给药，但是因为它不稳定，半衰期短，所以恩度的输注时间特别长，恩度一般有两种输注方式：
标准的静脉输注方式：每个疗程连续输注14天，每次输注时间要3-4个小时，之后停药休息7天，再继续下一周期。


另外一种输注方式：安装一个微型静脉输注泵，给患者24小时不停输注恩度，而且要连续输注5天，每21天一个治疗周期。
恩度治疗推荐2-4周期，如患者耐受可适当延长恩度治疗，但是这个恩度用药如此麻烦，患者基本得常驻医院，临床上能坚持恩度维持治疗的患者应该比贝伐珠单抗维持治疗要少，这可能是影响恩度长期疗效的关键点之一。

不良反应差异

贝伐珠单抗的不良反应虽说在抗血管生成药中属于相对温和的，毕竟它不是口服药，靶点也单一，但是抗血管生成药常见的高血压、蛋白尿、血栓、出血、消化道穿孔，伤口不易愈合等不良反应贝伐珠单抗统统都有。

恩度却是抗血管生成药中的异类，它的不良反应不多，基本上高血压、蛋白尿、血栓、消化道穿孔，伤口不易愈合都很少发生，即使在鳞癌患者当中也不会增加出血的风险，所以恩度是一种鳞癌患者也可以使用的抗血管生成药物。
当然恩度也是有不良反应的，主要是心脏不良反应，用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。

发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻、中度不良反应，未危及患者生命，其中6.4％的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响恩度的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1％。

常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。
为确保患者，建议在临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电监护，对有严重心脏病史疾病未控者应在医嘱指导下使用。
除了心脏不良反应，少数患者还会有腹泻、肝功能异常、皮疹、发热、乏力，多数都是轻度的，而且可逆。
恩度疗效到底行不行？恩度上市以来对其疗效一直都有争议，因为恩度的相关临床研究质量总体都不高。

2003年4月-2004年6月，由中国医学科学院肿瘤医院牵头，组织全国24所大型综合医院及专科医院对该品进行了随机、双盲、安慰剂平行对照多中心临床试验，以验证该品联合长春瑞滨和顺铂（NP方案）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC)中的作用。入选病例为经病理学和/或细胞学证实为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者，共493例，可评价者486例。结果试验组和对照组总有效率（RR）分别为3514%和1915%(P=01000 3），总临床受益率（CBP）为7313%和6410%，总的中位肿瘤进展时间（TTP）分别为613个月和316个月（P=0.01）
2012年Rong Biaoxue等人的荟萃分析纳入1953例非小细胞肺癌患者，比较了恩度联合含铂双药化疗和单纯含铂双药化疗的疗效，这个研究里含化疗方案包括了长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合顺铂或卡铂，研究结果显示恩度联合含铂双药化疗相比单纯含铂双药化疗，客观缓解率和疾病控制率分别提高了14.7%和13.5%。中位至疾病进展时间、1年生存率以及患者生活质量也有提高，不良反应没有增加。

但是这个荟萃分析中纳入最多的依然是恩度联合长春瑞滨+顺铂这个方案，因此其他化疗方案联合恩度的疗效可靠性依然不足。

另一方面长春瑞滨+顺铂在2020年的今天作为非小细胞肺癌的一线化疗方案已经过时，目前非鳞癌的一线化疗方案多是培美曲塞+铂类，鳞癌多数是吉西他滨或紫杉醇+铂类。

2012年后恩度跟上述这些较现代化的化疗方案联合的研究结果显示加入恩度可以显著提高客观缓解率，而中位无进展生存期和1年生存率有提高趋势，但是未达到统计学差异，但我们要注意这些研究的规模较小，多数是回顾性或者观察性研究，随访时间也不够，这些研究结果可靠性不足。
恩度和贝伐珠单抗的疗效有差异吗？
总的来说：

这方面头对头研究很少，质量也不高。一个是马会芳等人的回顾性研究，纳入128例晚期肺腺癌患者，均接受紫杉醇+卡铂化疗，研究比较了恩度+化疗、贝伐珠单抗+化疗以及单纯化疗的近期疗效和安全性，结果显示恩度+化疗与贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率和疾病控制率分别为 31.8%、59.1%和36.1%、80.5%，均显著优于单纯化疗组（14.5%，39.5%）（P<0.05）。三组间的不良反应差异无统计学意义。

Yi Cheng等人比较了恩度和贝伐珠单抗分别联合培美曲塞+顺铂胸腔灌注治疗EGFR或ALK阳性患者恶性胸腔积液（胸水）的疗效和安全性，结果显示恩度+化疗的客观缓解率为50%，而贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率为56.3%，两组的客观缓解率和不良反应没有统计学差异。

总结一句话，恩度联合化疗的短期疗效，比如客观缓解率相比单纯化疗有提高，与贝伐珠单抗相近，但短期疗效能否转化为无进展生存期以及总生存期的获益，这有不确定性。

恩度，该不该用？
总的来说：
非鳞癌患者，贝伐珠单抗生存获益明确，证据充分，因此除非有禁忌症无法用贝伐珠单抗，否则不需要考虑用恩度。
鳞癌患者，不适合用贝伐珠单抗，如果一、二线治疗无法接受免疫治疗，在没有明显出血倾向的情况下可以考虑恩度联合化疗，恩度联合化疗结束后，患者耐受的前提下延长恩度的使用，可能更有利于延长生存期。