作者：肺癌前沿
编译：广东省肺癌研究所 唐利博 郑媚美
在过去20年，对于非小细胞肺癌的biomarker-driven治疗，包括靶向治疗及免疫治疗的研究快速发展，临床试验的宽度和深度也以前所未有的速度不断提升，对此，近期广东省人民医院吴一龙教授团队、暨南大学李扬秋教授团队在Journal of Hematology & Oncology发表题为“Emergingevidence and treatment paradigm of non-small cell lung cancer”综述，文章系统阐明非小细胞肺癌早、中、晚期当前最新的治疗模式，更为关键的是深入讨论亟需进一步解答的临床问题，基于此提出未来五年可能改变非小细胞肺癌临床实践的研究进展。
肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一，在非小细胞肺癌，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及免疫检查点抑制剂（ICI）的应用显著延长患者生存，是肺癌个体化精准治疗史上重要的里程碑事件，目前已有9个分子靶点获得监管部门批准用药；对于ICI而言，多个药物的单药治疗以及联合治疗方法已获批。在此，我们一方面讨论改变NSCLC患者治疗模式的药物，其中包括来自中国的研究，体现研究内容的普适性并为其它国家相关研究提供参考数据；另一方面重点讨论未来研究应探讨的一些临床问题。
#Vol.1/ 早期非小细胞肺癌
在过去20年里，新辅助、辅助化疗仅使可切除NSCLC患者5年OS提高5%，而EGFR-TKIs和ICI使晚期NSCLC患者获得长生存的现象令我们思考：在晚期患者中所体现出的生存优势是否会在可切除NSCLC的围手术期管理中重现？未来我们该如何优化围术期系统治疗方案？
新出现的临床证据
基于EGFR-TKI的辅助靶向治疗
在ADAURA研究中，第三代EGFR-TKI osimertinib显著提高EGFR突变-可切除NSCLC患者的DFS，其中II-IIIA期患者的疾病复发和死亡风险降低77%，IB-IIIA期患者则降低了73；基于第八版TNM分期，分期越靠后的患者生存获益越大（IB期，HR=0.44；II期，HR=0.33；IIIA期，HR=0.22）；无论患者是否接受辅助化疗均有DFS获益。因此，在OS数据还未成熟的情况下，美国FDA及其它各国药物监管机构仍旧批准了osimertinib用于EGFR 19del/21L858R突变患者的围术期辅助靶向治疗。值得一提的是阿斯利康公司近期公布的数据表明ADAURA研究中奥希替尼辅助治疗显著延长患者OS，更加巩固了osimertinib辅助靶向治疗的地位。而另外三项III期围术期EGFR-TKI辅助靶向治疗临床研究结果则获得不尽相同的结果，CTONG1104研究提示gefitinib辅助治疗对比化疗显著延长II-IIIA期NSCLC患者DFS（30.8个月vs. 20.8个月），复发/死亡风险降低44%，但经过80个月的中位随访时间两者OS没有显著差异。EVIDENCE研究结果显示II-IIIA期埃克替尼中位DFS比化疗长（47.0个月vs. 22.1个月），尽管OS未成熟但国家药监局还是批准了icotinib用于完全切除术后EGFR突变患者的辅助治疗。第三项研究IMPACT的设计与CTONG1104类似，但结果发现吉非替尼可预防早期复发，DFS和OS却没有获益，由于KM曲线在术后3-4年位置有重合，因而该研究结果并未获准进入临床。
基于PD-1/PD-L1的辅助或新辅助免疫治疗
第一个IB-IIIA期NSCLC患者使用辅助免疫治疗的III期临床试验IMpower010提示，辅助化疗后atezolizumab显著延长DFS，PD-L1≥%、II-IIIA期患者降低34%复发死亡风险；经46个月随访，在PD-L1≥1%的患者OS有延长趋势（HR=0.71；95% CI 0.49-1.03），PD-L1≥50%的患者具有统计学差异（HR = 0.43；95% CI 0.24-0.78）。2021年10月15日，FDA批准atezolizumab单药用于Ventana PD-L1（SP263）≥1%、经手术切除术后、铂类辅助化疗之后的II-IIIA期NSCLC的辅助治疗。第二个III期辅助免疫治疗临床试验KEYNOTE-091纳入完全切除术后的IB-IIIA期NSCLC患者，且并非要求所有患者均接受辅助化疗，经35.6个月随访，pembrolizumab显著延长DFS（53.6 个月 vs 42.0个月），然而亚组分析显示PD-L1≥50%的患者没有DFS获益（p = 0.14）；接受辅助化疗相比于安慰剂显著延长DFS（58.7个月 vs. 34.9个月）。基于此2023年1月26日，FDA批准pembrolizumab用于经手术切除术后、铂类辅助化疗之后的IB-IIIA期NSCLC的辅助免疫治疗。 新辅助治疗则有其优势，包括降低肿瘤负荷使完全切除肿瘤成为可能、可病理评估治疗效果。CheckMate816是首个新辅助免疫治疗获得阳性结果的III期临床研究，主要研究终点包括pCR和EFS：nivolumab+化疗新辅助治疗显著提高pCR率（24.0% vs 2.2%;p < 0.0001），延长EFS 11个月；目前的OS数据初步显示有获益（HR = 0.57;p = 0.0079）。基于此，FDA和国家药监局批准nivolumab联合化疗用于可切除的NSCLC患者的新辅助免疫治疗。
未解决的临床问题
首先，辅助化疗的地位尚有争议，CTONG1104、EVIDENCE等研究发现EGFR-TKIs联合化疗使患者获益；然而ADAURA研究却提出辅助化疗应case-by-case分析且由患者及医生的意愿进行，尽管该研究亚组分析发现联合辅助化疗HR值较低（0.29 vs. 0.39）。因此我们提出未来应在更大样本量的研究中进行探索，目前大多数正在进行的临床试验都采用化疗或化疗联合安慰剂作为对照组，但值得注意的是正在进行中的APEX研究设计是比较almonertinib加化疗、almonertinib单药和化疗单药对可切除EGFR突变-NSCLC患者的疗效和安全性，为后续临床试验的开展提供先例。其次，病理缓解在新辅助治疗的影响尚不清楚。病理缓解是完全性手术切除后治疗效果的早期指标，可用于指导治疗决策，既往研究发现MPR和pCR率的改善与更长的EFS和DFS相关，然而这需要更进一步的探索；对于将MPR作为主要研究终点的临床试验，其研究结果也需要进一步证实。第三，MRD用于指导个性化辅助治疗的作用仍需要探索，术后1个月内的基线MRD可区分高危和低危复发人群；动态MRD监测识别治愈的患者（阴性预测值96.8%）；MRD阳性状态比影像学检查提前3-5个月预测疾病复发，这些结果提示着术后动态MRD监测可能可以提示预防疾病复发转移的治疗。既往研究发现MRD阳性患者可从ICIs巩固治疗获益；局部治疗后影像学未见肿瘤且MRD阴性的患者可能具有进入“药物假期”的机会；多项设计新颖的临床试验如FATES/CTONG2105均会进一步探索基于MRD选择个体化辅助治疗的模式。第四，辅助靶向治疗对于携带少见突变患者的疗效尚未摸索，少见突变如ROS1、ALK融合发病率低，在晚期已有疗效较好的靶向药物；而化疗和ICI在这部分患者的疗效似乎一般且毒副反应大；对此围术期针对少见突变的辅助靶向治疗研究正在进行中，其中ALINA研究纳入ALK融合患者、比较辅助alectinib与化疗的影响，该研究已完成入组，而其研究结果很可能会在未来改变临床实践中的治疗模式。
图1 早期、局晚期NSCLC治疗模式总结
#Vol.2/ 局部晚期非小细胞肺癌
III 期 NSCLC 患者具有较大的异质性，其中三分之一能活过5年，且多数有N2转移；这些患者可分为不可切除、可切除及潜在可切除，不可切除的III期患者一般接受根治性放化疗。
新出现的临床证据
PACIFIC研究作为第一个改变不可切除III期NSCLC患者的临床治疗模式的临床试验，在同步放化疗后对比巩固durvalumab和安慰剂的差异，提示巩固durvalumab显著延长PFS（HR=0.55；95%CI=0.45-0.68）及OS（HR = 0.72；95% CI = 0.59-0.89），且三分之一患者在5年内处于无疾病状态，该项研究结果已获得FDA批准进入临床。值得注意的是，在所有亚组分析均提示durvalumab的获益结果，然而由于样本量的问题，目前还无法确认在EGFR/ALK阳性的患者durvalumab是否真正带来生存获益。在此基础上，一项国际回顾性研究PACIFIC-R评估真实世界的数据，患者在同步或序贯放化疗后接受durvalumab巩固治疗达到21.7个月的中位rwPFS，3年OS率达63.2%。与Gemstone-301的结果一致的是接受序贯放化疗后患者也有生存获益；另外PD-L1≥1%的患者rwPFS更长（22.4个月 vs. 15.6个月）。
Gemstone-301研究则是纳入局晚不可切除III期中国NSCLC患者、在同步或序贯化放疗后使用sugemalimab或安慰剂的III期临床试验，该研究排除EGFR/ALK/ ROS1驱动突变的患者，结果显示sugemalimab巩固治疗在所有患者及亚组均使中位PFS延长（9.0个月对5.8个月），复发风险降低36%，基于此，2022年6月6日sugemalimab在中国被批准用于治疗同步或序贯放化疗后疗后无进展的不可切除III期NSCLC患者。Gemstone-301的后续研究结果显示，序贯化疗和同步放化疗后使用sugemalimab或安慰剂，其中位PFS时间分别为10.5和6.2个月（序贯放化疗后：8.1和4.1个月；同步放化疗后：15.7和8.3个月）；sugemalimab组和安慰剂组的OS分别为未达到vs. 25.9个月。
未解决的临床问题
对不可切除III期NSCLC诱导治疗的作用尚不清楚。新辅助化疗在疾病降期的表现一般，pCR率仅5-10%；而ICIs将pCR率提高到10-30%、MPR率提高到30-50%，如Checkmate816研究的研究结果，提示了新辅助治疗可使III期NSCLC患者疾病状态从不可切除转化为可切除。然而，对不可切除的III期患者进行诱导治疗的临床研究尚缺乏。一项II期临床研究（NCT04580498）纳入107名不可切除的III期NSCLC患者，研究设计为患者接受3周期SHR-1701(PD-L1/TGF-β双抗)±化疗作为诱导治疗，接着接受手术或根治性放化疗，其后接受16周期SHR-1701巩固治疗,结果显示诱导后和最佳ORR率分别为56.1%和70.1%；中位EFS为18.2个月。另外依据多学科讨论的结果有四分之一的患者接受了手术，这些患者的MPR和pCR率分别为44.4%和25.9%，中位EFS尚未成熟。上述结果表明，一些患者可能从不可切除的状态改变为可切除的状态，并有生存获益。目前，类似的研究设计（APPRAOCH/CTONG2101）采用阿美替尼作为EGFR突变型III期NSCLC患者的诱导和巩固治疗，研究结果值得期待。携带驱动变异的不可切除III期NSCLC的治疗策略仍需探索。在PACIFIC研究纳入43名EGFR突变NSCLC患者，可能是由于样本量小，基于EGFR突变状态的亚组分析未能在实验组和对照组间看到统计学差异；Hellyer等做的回顾性研究发现，EGFR/HER2阳性相比于野生型接受PACIFIC治疗模式的DFS显著缩短（7.5个月vs.未达到；P = 0.04）。因此，携带驱动变异的不可切除III期NSCLC应谨慎地采用PACIFIC治疗模式。LAURA研究则是在EGFR突变的人群比较osimertinib或安慰剂作为放化疗后巩固治疗的疗效；一项I-III期伞形研究（NCT05170204）根据生物标志物分组，评估ALK-TKI、ROS1-TKI等对不可切除的III期NSCLC患者的疗效和安全性。目前尚不清楚在放化疗或巩固治疗基础上是否需要联合新的治疗方法，超越PACIFIC或GEMSTONE301的研究结果。在研的大多数临床试验如PACIFIC-8、PACIFIC-9和SKYSCRAPER-03，都沿用了PACIFIC的研究设计，不同的是采用新药或durvalumab联合治疗；另一些临床试验如KEYVIBE-006、KEYLYNK-012和CheckMate73L则在同步放化疗期间联合PD-1抑制剂或另外的ICI，之后采用单药或联合治疗模式作为巩固治疗，毒副反应需要进一步明确。
#Vol.3/ 晚期非小细胞癌
大约60%NSCLC患者确诊时即为局部晚期或晚期，无法接受根治性治疗。针对较为成熟的分子靶点包括EGFR、ALK、ROS1、RET、MET14跳读、BRAF V600E已经明确的药物进入临床；而对于未携带驱动变异的患者则可采用PD-1/PD-L1抑制剂或治疗。本部分则进一步讨论寡转移治疗模式、新出现的分子靶点、ICI正在探索的方向等。
寡转移瘤：
新出现的临床证据
寡转移假说最初由Hellman和Weichselbaum在1995年提出，认为寡转移是一种转移较为局限的状态。传统上寡转移定义基于影像以及转移灶数量和大小：≤5个转移部位且生物学表现惰性。然而该定义缺乏特异性，NSCLC预后异质性仍然显著（5年OS率8.3-86%）。近期ESTRO、EORTC和ASTRO的寡转移共识采用更多的临床特征包括发现时间位点、治疗效果等定义寡转移不同状态，新的分类方法纳入独立的预后因素并正在前瞻性研究做验证。但基于精准医学的观点，寡转移分类还应考虑其深层的生物学机制，且包括肿瘤和免疫环境的特征。
对于寡转移的治疗，几项II期随机对照试验表明全身治疗的基础上增加局部巩固治疗延长患者生存，甚至可以“治愈”某一部分患者。Gomez等人研究显示诱导化疗后进行局部治疗（放疗或手术）和未接受局部治疗相比显著延长PFS（14.2 vs. 4.4个月；p = 0.022），且推迟新发转移出现时间。而对于携带驱动变异接受分子靶向药物的患者，该结论仍然成立，一项纳入EGFR突变NSCLC患者、对原发和转移部位行放疗的研究显示，一代EGFR-TKI治疗后巩固放疗显著延长患者PFS（20.2 vs. 12.5个月；P＜0.001）和OS（25.5 vs. 17.4个月；P＜0.001）。基于这些结果，NCCN或ESMO发布的指南均推荐对寡转移病灶行手术或放疗干预，形成一种新的治疗模式。
未解决的临床问题
目前仍然需要挑选出真正从局部巩固治疗获益的患者。在II期SABR COMET研究多个癌种来源的寡转移都从局部巩固治疗获益；而另一项II期CURB研究中NSCLC队列有获益，而乳腺癌队列却没有获益。因此预测局部巩固治疗疗效的生物标志物仍需要进一步探索，包括采用液体活检、成像技术及生物学机制挖掘等，且需要更多确证性随机对照临床研究。此外，在TKIs及ICI获得显著疗效的背景下，需要进一步探讨更新的、更为有效的系统性治疗诱导后局部巩固治疗的地位和时机。
图2 晚期NSCLC新出现的靶点及一线免疫治疗模式总结
KRAS G12C：
新出现的临床证据
1967年首次发现KRAS变异驱动肿瘤发生，长期认为KRAS "不可靶向"。在肺腺癌检出率为25-30%，G12C变异亚型占KRAS突变39%，而G12D亚型占17%。中国人发生率低于西方人群。2013年发现effector binding switch II区域附近KRAS突变蛋白和GDP结合的口袋，使得KRAS G12C成为druggable靶点。两项II期临床研究报道了靶向KRAS G12C的疗效：CodeBreaK100试验纳入124名KRAS G12C突变经治NSCLC患者接受sotorasib，ORR为41%，中位PFS为6.3个月，中位OS为12.5个月，基于该结果sotorasib成为首个FDA批准的KRAS靶点抑制剂。但原本为确证性目的的III期CodeBreak 200研究结果却未显示sotorasib显著的总生存优势（10.6个月与11.3个月；p = 0.53）。另一项KRYSTAL-1研究纳入116名KRAS G12C突变经治NSCLC患者接受adagrasib，得到CodeBreak100类似的结果，adagrasib成为FDA批准的第二个KRAS抑制剂。目前仅有adagrasib报道了脑转移治疗有效率，和全身性治疗数据较为一致，颅内ORR为33%，iPFS为5.4个月；未经治疗的中枢神经系统转移灶的颅内ORR为32%。（本综述submit后sotorasib脑转移治疗相关数据已报道）。这些结果为KRAS靶向治疗提供了新的临床治疗选择，也标志着一个新的时代正在到来。
未解决的临床问题
本为确证性目的的III期CodeBreak 200研究并未获得预期结果，提示靶向KRAS G12C并未给患者带来总生存的获益，可能原因是KRAS通路的基因特征相较RTK更为复杂，单药靶向治疗的效果可能有限。目前至少有13种KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，有几种药物（如JDQ443和GDC-6036）具有高选择性并显示出良好的效果，KRAS抑制剂与其他靶向抑制剂联合使用可通过靶向多条通路来延缓耐药出现。此外，由于KRAS和其它共突变与ICI的疗效有关，KRAS抑制剂和ICI联合也在研究中。
NTRK：
新出现的临床证据
NTRK1-3融合基因变异可在几种实体瘤检出，在NSCLC发病率<1%，中国人群检出率为0.59%。几项临床研究结果表明在成人和儿童肿瘤中NTRK融合基因对某些TKIs敏感。多项I/II期临床试验的汇总分析提示第一代TRK抑制剂larotrectinib在肺癌的疗效和其它癌种相当，肺癌的ORR和中位PFS分别为73%和35.4个月，而实体瘤为69%和29.4个月；entrectinib也表现出持久的全身反应，其ORR为61.3%，中位PFS为13.8个月。值得注意的是，这两种药物都表现出对中枢神经系统转移的疗效。而这两个药物也相继为FDA批准用于不限癌种的治疗。
未解决的临床问题
NTRK融合基因阳性肺癌的治疗模式与其他驱动基因类似，耐药依然不可避免，包括on-target耐药、NTRK激酶域突变及off-target耐药介导。为克服on-target耐药，几种新药正在临床研究中，其中selitrectinib及repotrectinib潜力较大；PBI-200则具有更高的血脑屏障穿透性。另外，ICP-723是由中国研究者开发的下一代TRK抑制剂，对耐药突变（如NTRK G595R、F589L和G667C/A/S）有很强的活性（NCT04685226）。针对off-target耐药机制的克服则需要更多的研究。
HER2：
新出现的临床证据
HER2突变在NSCLC检出率为1-4%，突变类型包括HER2突变（2-4%）、扩增（FISH拷贝数≥2；10-20%）和蛋白过表达（免疫组化评分为2+/3+；2.4-38%），其中NSCLC中最主要的HER2突变亚型是第20外显子的A775_G776insYVMA（80-90%）。靶向HER2在乳腺癌证实有效；在NSCLC则持续探索中。既往报道了多种靶向HER2的治疗包括单克隆抗体、化疗、TKIs和ADC，前三种治疗在NSCLC显示较为一般的疗效，针对HER2的ADCs则在近期显示出更有潜力的疗效，第一个ADC药物T-DM1的ORR为44%，中位PFS为5个月；基于T-DM1的药物设计原理开发DS8201，II期DESTINY-Lung01试验纳入经治的NSCLC患者，ORR为55%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月，且该疗效不受HER2基因变异类型或中枢转移状态的影响。无论基因扩增或蛋白表达状态或是否存在中枢神经系统转移，所有HER2突变都观察到相似的反应。II期随机DESTINY-LUNG02试验初步报道ORR为53.8%（NCT04644237）；基于该研究结果，FDA最近加速批准了DS-8201用于经治的HER2突变型晚期NSCLC。
未解决的临床问题
第一，目前DS-8201是否可以推到一线仍需要前瞻性的研究证实，而DESTINY Lung04试验（NCT05048797）或许可以告诉我们。第二，对靶向治疗和ADCs的耐药机制仍缺乏更多的报道，克服耐药的策略也需要进一步摸索。第三，在以前的试验中并没有专门评估这些药物对中枢转移的疗效，正在进行的临床研究已经纳入了这部分人群。
ICI：
新出现的临床证据
ICI已成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的标准治疗模式，其中PD-L1是最常用的生物标志物。PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗获批用于PD-L1≥50%的患者；PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗（+化疗/bevacizumab/抗CTLA-4药物）获批用于PD-L1<50%患者的一线治疗。然而在PD-L1高表达人群，与ICI单药治疗相比ICI联合化疗的有效率可能更高且OS更长。在近期报道的ICI相关研究结果中，以下几点或许值得关注。首先，新的PD-1/PD-L1药物的开发为患者提供了更多的治疗选择，如EMPOWER-Lung 1试验报道了cemiplimab在PD-L1≥50%的患者延长了中位PFS（8.2对5.0月）和OS（21.9对13.0月）；III期EMPOWER-Lung 3研究则报道了cemiplimab联合化疗在所有PD-L1表达水平均显示生存改善。另外中国本土开发的toripalimab（CHOICE-01）和sugemalimab（GEMSTONE 302）联合化疗同样延长了初治、晚期NSCLC患者的中位PFS和OS。其次，新的免疫治疗模式正在摸索以提高现现有批准方案的疗效。如在II期CITYSCAPE试验中，TIGIT抑制剂tiragolumab联合atezolizumab作为PD-L1≥50%晚期NSCLC患者的一线治疗，显著改善ORR和PFS；III期POSEIDON试验则显示，tremelimumab联合durvalumab及化疗的一线治疗模式延长PFS（6.2个月对4.8个月；p=0.0003）和OS（14个月对11.7个月；p=0.003）；值得注意的是，这种联合模式在非鳞状细胞癌及PD-L1 ≥1%的患者临床获益最显著。第三，某些特殊人群接受免疫治疗的疗效有所报道，如在以往的免疫治疗临床试验中往往排除未经治疗或活动性脑转移，而针对脑转移的临床研究包括单臂II期ATEZO-BRAIN试验，结果显示atezolizumab联合化疗的一线治疗表现出相似的全身和颅内反应率（47.5% vs. 40%），其中，颅内PFS中位数为6.9个月，OS中位数为13.6个月，且其不受皮质类固醇使用的影响。对于驱动基因阳性的患者，III期ORIENT-31研究结果证实经靶向治疗耐药后接受ICI联合抗血管生成及化疗可能有效；信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物仿制药（IBI305）和化疗延长了中位PFS（6.9个月对4.3个月；P<0.0001），且耐受性良好；IMpower150试验的亚组分析显示，atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂联合紫杉醇的组合在EGFR突变的患者延长了OS。然而对这些研究结果仍应谨慎解读，尤其伴随III期研究CheckMate722报道了EGFR突变的患者接受nivolumab联合化疗未改善PFS，与以上研究结果不同之处在于这个III期研究没有联合抗血管生成药物，或许这提示抗血管药物在其中扮演不可或缺的作用。总而尽管驱动基因阴性的晚期NSCLC有多种的免疫治疗选择，但治疗决策仍应考虑更多的临床因素和患者的意愿。
未解决的临床问题
尽管ICI为患者带来生存期的延长，但原发性或继发性耐药却仍十分常见。目前，人类已知的癌症的耐药机制包括有：新抗原的丢失、抗原呈递和干扰素信号的缺陷、免疫抑制分子的上调以及T细胞排斥等。这也提示我们需要更多的转化和生物学机制研究来认识并克服耐药机制，提高ICI方案的疗效。
*文章附表总结正在进行的、未来将改变临床实践的临床试验。
#Vol.4/ 结论
晚期NSCLC的治疗模式不断地推入早期和局晚期进行探索和实践；而晚期NSCLC也不断拓展可靶位点、克服耐药及关注更广泛的患者特征。新出现的证据及进行中的临床研究结果很可能在未来五年改变临床指南。我们也预见肺癌的治疗模式将继续发展进步，患者的生存率和生活质量也会随之不断提高。
#Vol.5/ 参考文献
Liu, SY.M., et al. Emerging evidence and treatment paradigm of non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol 16, 40 (2023).
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