评价方法

一、系统性文献综述

系统性文献综述可以采用系统评价/Meta 分析的方法，若同时比较多种干预措施，建议采用网状 Meta 分析方法；若针对同一主题已有多个相关系统评价/Meta 分析发表，则建议开展系统评价再评价或伞形评价，进行评价分析。

（一）确定研究问题

建议参照 Cochrane 干预措施评价手册的 PICO 原则，提出明确、可解答的临床问题，并根据问题来源，分为诊断、病因、治疗、预后、预防及不良反应等类型，根据推荐的每类问题对应的最佳证据和证据分级，确定证据收集要求。

P（Population）代表研究目标人群，一般为适应证人群； I（Intervention）代表待评价的干预药品，通常为临床药品综合评价的研究对象；C（Comparator）代表对照组，通常为当前该适应证的最佳治疗方案；O（Outcome）代表效果指标，效果可以为临床效果或经济学评价结果。临床效果推荐使用主要结局指标（Primary Outcome），如有效率，也可使用次要结局指标（Secondary Outcome）或替代性指标（Surrogate Outcome）。经济学评价结果推荐使用 ICER，但需严格阐述模型角度、框架、成本计算过程等关键信息。必要时，也可

给研究问题增加研究时间（T，time）和研究类型（S，study）或研究背景（S，setting），使研究问题更加明确、具体。

（二）建立纳入、排除标准

根据综述关注的研究领域、目标人群、评价药品、结局指标、研究类型等相关因素，建立合理的纳入和排除标准，对文献进行筛选。同时按照题目/摘要初筛、全文筛选和证据等级评价的排序，对检索到的文献资源进行筛查。

（三）检索文献

建议利用多种方式开展全面系统的文献检索，包括但不限于电子检索、手工检索、向作者查询补充信息、向国内外药品评价机构了解未发表报告情况等。应建立准确的检索策略，充分考虑发表偏倚问题。研究者至少检索国内大型数据库和国外大型数据库。除以上数据库外，建议检索权威报告、药品说明书、注册资料、临床试验注册网站等，以便了解是否有正在进行的相关临床试验，可否获取未发表的临床试验结果。

资源范围。（ 1 ） 综合性文献数据库资源， 如 PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science 和中国生物医学文献数据库等；（2）与研究课题相关的专题数据库，如 Allied and Complementary Medicine；（3）在研的研究检索，如世界卫生组织国际临床试验注册平台、中国临床试验注册中心和 Clinicaltrials.gov 等；（4）会议论

文与学位论文检索，如中国知网、万方数据知识服务平台、国家科技图书文献中心等；（5）手工检索未被电子数据库收录（数据库收录时间以外）期刊以及未被电子化的会议论文汇编；（6）其他：已发表系统评价/Meta 分析纳入研究的参考文献、相关网站、主要的在线书目；（7）经济学评价数据库有 NHS Economic evaluation database（NHS EED）、The Health Economic Evaluation Database（HEED）和卫生经济学数据库可参考英国约克大学评审与传播中心（ Centre for Reviews andDissemination, CRD）官网等。

检索途径。推荐使用主题词检索与自由词/关键词检索相结合的方式进行检索，并使用逻辑运算符“OR”将主题词检索结果与自由词/关键词检索结果连接。

二次重复检索。当证据检索周期较长时，建议在生成报告时再次按原有检索策略对证据资源进行检索，并尽可能将有价值的新研究纳入分析与报告。

（四）筛选文献与提取数据

文献筛选。为了保证文献筛选的准确性，至少两名评价员独立进行，可降低相关文献的误排率，若有意见分歧可讨论解决，二者的一致性程度可通过 Kappa 值检验。必要时需与第三位评价员讨论协商确定。文献的遴选步骤参照 Cochrane 系统评价评价指导手册。

数据提取。提取的内容主要包括：①纳入研究的基本信息：文献题目、第一作者、发表时间、发表国家和文献来源等；②研究方法及可能存在偏倚：分组方法、分组方法是否隐藏、是否采用盲法、是否对失访与退出进行描述、是否存在选择性报道等；③研究对象特征：入选及排除标准、例数、年龄、性别等；④干预措施：名称、给药途径、剂量、治疗时间、对照方式等；⑤结局指标：终点事件发生率、不良反应发生率等；⑥结果：表示形式有分类变量、连续性变量，注明每个研究的样本含量、失访人数、可信区间精确度及亚组分析情况等；⑦混杂因素：基金来源、作者得出的关键性结论、作者对混杂因素的评价、其它研究对混杂因素的评价等。

（五）偏倚风险评估

对基于系统评价的证据质量评价包括两方面内容，一是对纳入系统评价的单个研究的偏倚风险评估；二是对总体证据的质量分级，详见证据质量评价与分级。

针对不同临床问题的系统评价所纳入的原始研究的设计类型和实施方法不相同，其质量评价工具和方法也存在差异，具体参照 Cochrane 系统评价指导手册。针对偏倚风险评估，推荐参考使用 Cochrane  随机对照试验偏倚风险工具和 Cochrane 非随机干预研究偏倚风险工具。

（六）证据整合与证据质量评价和分级

1.     Meta 分析方法

在数据分析过程中，建议注意：

（1）  效应指标选择：对于二分类资料，可以选择比值比

（Odds Ratio，OR）、相对危险度（Relative Risk，RR）和率差（Rate Difference，RD）等作为效应量；对于连续型资料，可以选择均数差（Mean Difference，MD）/权重均数差（Weight Mean Difference，WMD）和标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）；对于等级资料，在实际分析中，较长的分类等级资料被处理成连续性变量，较短的分类等级资料被处理成二分类变量进行分析；对于计次资料，稀有事件计次资料分析可使用率，多发事件计次资料常与连续性资料处理方法相同。

（2） 异质性的来源与处理：异质性分为临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。在实施数据合并前，首先分析和识别纳入研究的临床和方法学异质性，只有临床和方法学特征具有足够相似性方可进行合并。针对异质性的处理，可参考 Cochrane 系统评价指导手册提供的流程进行处理。

（3） 统计模型选择：统计模型分为固定效应模型和随机效应模型。在临床和方法学同质的情况下，只要具有统计学同质性的资料就可使用固定效应模型进行合并；反之，凡具有统计学异质性的资料则采用随机效应模型进行合并。随机

效应模型是用以处理具有统计学异质性资料的一种统计模型，但不能消除研究间的变异。

2.     证据质量评价和分级

针对总体证据的质量评价和分级，推荐使用GRADE 证据质量和推荐强度分级系统对证据质量进行评价。采用 GRADE   方法开展质量分级时，建议说明升级、降级的标准。

（七）系统评价/ Meta 分析报告与评价

系统评价/Meta 分析报告规范。针对随机对照试验系统评价/Meta 分析，可采用 PRISMA 清单，针对网状Meta 分析，可采用 PRISMA-NMA 清单；针对观察性系统评价/Meta分析，可采用 MOOSE 清单；针对定性研究系统评价，可采用 ENTREQ 指南。

偏倚风险评价。可采用 AMSTAR-2 量表和ROBIS 工具。

（八）质量控制

为了确保综述结果的可靠性，需要对操作环节进行质量控制，可参考如下操作：确认每一个操作过程是否正确规范并保存相关操作记录以备查验；对每一篇纳入文献进行质量评价；最终纳入的文献结果需由至少两名有相关经验的人士进行独立评价，对争议性的文献有必要进行审核复评，以使出现偏倚的概率降至最低并确保结果一致性；对未能达成一致的评价结果，则需另外具有相关经验的研究者在该研究被纳入证据基础前对其进行质量评判。

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• 抗肿瘤药品临床综合评价技术指南 （2022 年版 试行）
  

二、真实世界研究

（一）定义和数据来源

RWS 指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（Real World Evidence，RWE）的研究过程。RWS 常用于支持肿瘤新药临床价值判断、规范肿瘤超说明书用药行为等决策目的、收集实际临床使用风险和疗效证据、判断用药对肿瘤患者的影响、分析药品使用的成本效果等核心价值。

鉴于抗肿瘤药品长期临床疗效研究证据匮乏、大型临床 试验开展困难等实际问题，在重点用药问题—如抗肿瘤药物 的超说明书使用现象和用药策略优选等—临床综合评价中 可优先考虑利用多中心 RWE 支持抗肿瘤药品临床综合评价，特别在实际使用安全性和有效性分析方面，建议遵循《真实 世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》等，结合特定药品领域主要决策问题需要，分析特定情形下使用 RWS 的必要性和设计选择，综合运用 PCT、观察性研究等方 法，规范地收集和分析质量佳、来源稳定可靠的患者相关临 床处方、疾病诊治过程、治疗结果及费用等数据信息。

1.     真实世界数据定义

药品临床综合评价应充分利用 RWD。RWD 是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的 RWD 经分析后能成为真实世界证据，只有满足适用性的 RWD 才有可能产生真实世界证据。

2.     真实世界数据来源

当前我国药品临床综合评价相关的现有 RWD 来源主要包括但不限于：

（1）  卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）：类似于电子健康档案，包括结构化和非结构化的患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等。

（2）  医保系统：包含患者基本信息、医疗服务利用、诊断、处方、结算、医疗付费和计划保健等结构化字段的数据。

（3）  疾病登记系统：特定疾病（通常是慢性病）患者的数据库，通常来源于医院的疾病人群队列登记。

（4）   ） 国家药品不良反应监测哨点联盟（ China  ADRSentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统。

（5）  自然人群队列和专病队列数据库：国内已经建立或正在建立的自然人群队列和专病队列数据库。

（6）  组学相关数据库：采集患者的生理学、生物学、健康、行为和可能的环境相互作用的组学相关信息，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库。

（7）  死亡登记数据库：由医院、疾病预防控制中心和户籍部门联合确认的死亡登记所形成的数据库。

（8）  患者报告结局数据：由患者自行填报的自我评估或测量的数据。

（9）  来自移动设备端的数据：应用医用移动设备，如可穿戴设备，检测受试者获得的相关数据。

（10）   其他特殊数据源：部分地区医疗机构根据相关政策、法规，因临床急需进口少量境外已上市药品等用于特定医疗目的而生成的有关数据；为特殊目的创建的数据库，如法定报告传染病数据库、国家免疫规划数据库等。

（二）真实世界研究的基本步骤

与传统临床试验研究过程类似，真实世界研究可以分为 5 个步骤（图 4）。与传统临床试验的最主要的区别在于：真实世界研究对应的研究问题可能晚于研究型数据产生，故研究的可行性和科学性很大程度上取决于研究者对于数据库系统的认知。

图4 真实世界研究的基本步骤

（三）偏倚的控制方法

在使用真实世界研究中，大多数为基于常规收集的医疗数据的观察性研究，相比随机化临床试验，这类研究更容易产生偏倚，常见的偏倚类型包括选择偏倚（Selection Bias）、信息偏倚（Information Bias）和混杂偏倚（ConfoundingBias）。利用统计学方法尽可能减小偏倚对研究结果的影响，是使用 RWD 开展药品临床综合评价研究的关键环节。

1.     选择偏倚

选择偏倚是指选入分析的研究对象与未选入者在某些特征上存在差异而引起的系统误差。入院率偏倚（研究对象选择某个医院的某类疾病患者，而非全体目标人群的一个随机样本）是临床综合评价研究中常见的选择偏倚。为保证研究结果的外推性，在统计分析中需要提供以下能够判断选择偏倚的信息：①研究对象筛选流程图，需说明研究过程中每一个步骤剔除的样本量以及相应的剔除原因；②研究对象基线特征（例如针对肿瘤患者，基线特征包括年龄、性别、种族、肿瘤类型、疾病分期、既往治疗、ECOG 评分等），可按干预方案分组详细描述患者的基线特征并进行统计学检验；③研究纳入患者和剔除患者的基线特征对比情况并进行统计学检验。

2.     信息偏倚

信息偏倚是指在收集整理信息过程中由于测量暴露或结局的方法有缺陷造成的系统误差。异常值现象是临床综合评价研究中常见的信息偏倚。本指南推荐在研究中应对重要的变量进行异常值检测，确定是否存在异常值。如存在异常值，本指南推荐与临床专家对数值的真实性进行共同研判，不推荐直接删除或修改异常值。。

3.     混杂偏倚

混杂偏倚是指在数据分析阶段，由于某些非处理因素与试验因素对效应指标的共同作用，使统计分析结果产生偏倚，从而影响结论。为减少混在偏倚对于研究结果的干扰，本指 南推荐使用有向无环图分析各因素之间的因果关系，确定混 杂因素，在统计分析计划中预先制定和选取如下的统计分析方法：①倾向性评分。倾向性评分（Propensity Score）是指 在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或 暴露）因素的可能性。其基本原理是将多个混杂因素的影响 用一个综合的评分来表示，从而减少了自变量的个数，有效的克服分层和匹配中要求自变量个数不能太多的短板。倾向 性评分调整混杂的方法主要分为四大类，分别为倾向性评分匹配法、逆概率加权法、倾向性评分分层法和倾向性评分作 为协变量调整法。在使用倾向性评分方法控制混杂因素时，本指南推荐优先使用倾向性评分匹配法，但当对照组和治疗 组倾向性评分分布重合较小、匹配后样本损失多、代表性大大降低时，推荐使用逆概率加权法。当以上两种方法均不适用时，可考虑使用倾向性评分分层法或倾向性评分作为协变量调整法；②多变量分析。多变量分析方法是控制混杂因素较常见的方法。研究中应根据研究目的、研究设计类型、治疗方案的特点、结局变量及混杂因素选择合适的统计模型（表 4），模型使用时应特别注意相关前提假设的满足情况。

表 4 多变量回归模型

结局变量	单次测量		重复测量
	独立样本	聚集性样本        （如多中心研究）
二分类结局变量	Logistic 回归	多水平 Logistic 回归、        GLMM、GEE、条件 Logistic 回归	GLMM、 GEE
连续性结局变量	线性回归	多水平线性回归、        GLMM、GEE	GLMM、        GEE
生存时间	Cox 比例风险回归、竞争风险模        型	方差-校正 Cox 模型或共享脆弱模型
累积或计数数据	泊松回归	多水平泊松回归

   注：GLMM：广义线性混合模型；GEE：广义估计方差。

4.     未知混杂因素

以上方法仅能控制已测量到的混杂因素所引起的偏倚，而无法消除未知的、被遗漏的、以及测量不准确的混杂因素所造成的残余混杂。为进一步消除这部分残余混杂，本指南推荐在使用 RWD 开展临床综合评价研究时，应尝试使用双重差分法（Difference In Difference，DID）、工具变量法（Instrumental   Variable，IV）等方法控制未知的混杂因素。

（四）药物经济学评价中的真实世界数据

本指南将重点阐述药物经济学评价中各类参数对应的RWD 来源：

1.     安全性数据

药品不良反应数据可以来自于药品安全性主动监测数据或医疗机构药品不良反应上报信息。与药品不良反应相关的预防、监测或治疗成本。

2.     有效性数据

抗肿瘤药品有效性评价指标详见本指南第二章，主要临床结局指标为经济学评价中重点关注的有效性指标。主要临床结局指标包括总生存期和无进展生存期，总生存期可结合医院信息系统中患者首次处方目标药品时间和死亡登记数据中患者死亡时间、死亡原因等信息，通过患者唯一识别字段进行链接获取。无进展生存期可通过医院信息系统中患者目标药品处方信息结合实验室信息系统和影像信息系统中记录的病理、影像等信息获取。

对于安全性以及有效性维度 RWD 证据等级评定，应依据选取的研究设计与研究问题之间的相关性、研究质量控制程度、以及选取的研究数据的可靠性综合评定。本指南借鉴

《真实世界研究指南》中对于常见的真实世界研究类型的证据等级由高到底排序，依次为实用性临床研究、前瞻性队列研究、回顾性队列研究、病例对照研究、横断面研究、单病例研究（见图 5）。

图5 真实世界研究的证据等级

3.     成本数据

成本数据可按照各个项目总的费用和明细费用分为两部分。其中总的费用包括患者一次就诊总费用、检查费、床位费、诊查费、治疗费、化验费、检验费、耗材费等；明细费用包括患者所接受的综合医疗服务、诊断、治疗、药品、康复、耗材等项目下具体细项目的类别名称、项目的名称、数量和单价数据。成本数据可来自于医院信息系统中病案首页数据、医保支付数据和登记研究数据等。

4.     健康效用值

健康效用值可来自于患者报告结局测量数据或者相关研究文献。非效用测量量表测量的结果不可以通过百分制转化方法转换成“效用值”，应采用映射法（Mapping）或其他方法进行转换获得。

三、模型研究

（一）药物经济学模型

药物经济学评价模型通常是采用图形结构、公式等方式对疾病的自然转归过程和药品治疗干预对该疾病转归过程的影响以及相关医药消费进行抽象模拟。

模型分析基本步骤为分析明确决策问题、研究设计、构建模型、识别和综合证据、模型分析、处理不确定性和异质性。其中，决策问题和研究设计与本指南第二章的相关内容一致，而模型分析的具体方法可参考相关技术指南，如国际药物经济学和结果研究协会（ International Societyfor Pharmacoeconomics and OutcomesResearch，ISPOR）发表的关于模型分析的系列指南。本指南仅对可能影响到模型质量的若干主要问题作如下说明：

1.     模型类型选择

需要明确说明使用的分析模型类型。常用的决策分析模型为决策树模型、马尔科夫模型以及分区生存模型。一般来说，决策树模型适用于时间短、无反复发生的疾病或健康状态的模拟；而马尔科夫模型适用于时间长、反复发生的病情

和健康状态的模拟。根据需要可以两种模型结合使用。

2.     模型结构

模型结构反映的是疾病的自然转归和干预后的转归变化，并与决策问题相适应。建议使用模型结构图展示模型结构。

3.     模型参数

建议模型参数通过系统的方法收集，并说明收集过程和来源。关键的效果参数应尽可能来源于系统性文献综述，并优先考虑国内研究；成本参数应来源于国内研究。以马尔科夫模型为例，模型的参数主要包括四大类：转移概率、成本参数、效果参数和效用参数。参数的数据来源包括：文献、成本测算和费用调查、RCT 和 PCT 等研究及专家咨询等。

4.     模型假设

明确说明模型中的各状态之间的因果关系、模型结构、模型使用的外推技术、模型适用范围以及模型使用的参数来源，并证明其合理性。对于重要的假设，建议进行不确定性分析。

5.     模型分析

计算每个治疗方案的单位成本、单位效果/效用、组间 ICER 和 ICUR。参数的不确定性可通过单因素敏感度分析和多因素敏感度分析处理。此外，当模型纳入的样本人群具有较大异质性时（如地区差异、文化差异等），建议依据研究目的进行亚组分析。

6.     模型验证

建议研究者对所构建的药物经济学评价模型进行验证，包括表面效度、内部效度、外部效度、交叉效度和预测效度等。

表面效度验证：对模型模拟的具体问题、结构、参数和结果进行专家意见的验证。如果评审专家认为模型表面效度不理想，需要把其中的理由和后续的模型修改等信息都记录下来。

内部效度验证：确保每一个参数的来源、参数估计方法和参数设定正确、合理，每一个公式或程序代码编写完整、正确、合理。

外部效度验证：研究者尽可能选择最合适的数据来源进行外部效度验证，并说明所选择数据的理由。

交叉效度检验：在条件允许的情况下，研究者建立模型之后进行相似模型文献的检索和比较。

预测效度检验：如果研究者在不久的将来得到相关患者长期观察的结果，则可以进行。

（二）预算影响分析模型

研究者可依据研究的具体目的选择是否有必要建立预算影响性分析模型，进行预算影响性分析（Budget  Impact Analysis，BIA）。BIA 旨在判断某个儿童药品入市、临床使用或扩大应用对于患者、医院及卫生财政的经济影响。预算影响分析测算时间区间一般为 3-5 年。

预算影响分析基本流程包括：

1.     结合临床实际用药情况，建立预算影响分析模型；

2.    通过文献检索、试点机构调查和医护人员等知情人访谈等方式，建立参数表。主要的参数包括：疾病负担、患者治疗情况、收费报销等背景参数；

3.      模拟药品替代或扩大应用后的不同情景，分析对于公

共预算、医院运行成本、患者费用负担的影响。

四、其它研究设计方法和调研方法

尽管本指南推荐使用 PCT 研究和观察性研究等 RWS 设计方法，但在特定研究目的下，研究者可选择其它流行病学研究设计方法，如横断面研究、（巢式）病例对照研究、典型案例研究等，同时结合定性调查，如关键知情人访谈、焦点小组座谈、德尔菲调查等，完成既定目标。