伊鲁阿克（Iruplinalkib）

推荐剂量为第 1～7 天 60mg/次，每天一次，空腹或与食物同服，若可以耐受，从第 8 天起 180mg/次。建议患者接受本品治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。







INTELLECT：伊鲁阿克一线及后线治疗ALK融合晚期非小细胞肺癌 - ❇️内科治疗 - 阳光肺科

通用名：伊鲁阿克片
英文名：Iruplinalkib
商品名：启欣可

制剂与规格：片剂：30mg、60mg

适应证：适用于ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

合理用药要点：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到的 ALK 阳性。

2.应整片吞服，不要压碎、分割或咀嚼药片。本品应口服给药，每天的用药时间大致固定。推荐剂量为第1～7 天 60mg/次，每天一次，空腹或与食物同服，若可以耐受，从第 8 天起 180mg/次。建议患者接受本品治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.如果治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或停止本品治疗。应根据患者耐受性逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受 180mg/次，每天一次，则首次减量：（1）120mg/次，每天一次。（2）第二次减量：90mg/次，每天一次。（3）如果患者不能耐受 90mg/次，每天一次的给药剂量或在服药初期不能耐受 60mg/次，每天一次的给药剂量，应永久停止本品治疗。

4.本品常见的不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、恶心、皮疹、腹泻、呕吐、高尿酸血症、其他皮肤及皮下组织类疾病和肝功能异常。

5.CYP3A4 是介导伊鲁阿克代谢的主要药物代谢酶。本品与CYP3A 强效诱导剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的降低。如患者在治疗前 2 周内或治疗期间服用CYP3A 强效诱导剂（如利福平等），应对其进行密切观察。本品与 CYP3A强效抑制剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的升高。治疗期间，应慎用对CYP3A 具有强效抑制作用的药物（如伊曲康唑、克拉霉素和洛匹那韦等）。如果患者在治疗期间内合并服用了对CYP3A 有强效抑制作用的药物，应密切观察。

临床应用：
在同类药品中，伊鲁阿克片目前是唯一一个Ⅰ-Ⅲ期临床研究全部来自中国人群数据的药品，其研究全部基于中国患者群体特征开展，且样本量最大，药品临床使用剂量、有效性和安全性数据更贴合中国患者情况和临床现状。

资料来源：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

伊鲁阿克可通过抑制ALK和原癌基因1（ROS1）激酶的磷酸化进而阻断细胞外调节蛋白激酶（ERK）、信号转导子和转录激活子5（STAT5）以及蛋白激酶B（AKT）等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡（凋亡）。

2023年2月24日，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者II期临床研究——INTELLECT研究，全文发表在BMC Medicine杂志上。

基于独立评审委员会（IRC）评估：伊鲁阿克客观缓解率（ORR）为69.9%，中位无进展生存期（mPFS）为19.81个月。总生存期 (OS) 数据尚未成熟，1年OS率为85.2%，2年OS率为57.9%。在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内缓解率为64%，颅内完全缓解 (CR)率为7%。确证了伊鲁阿克在克唑替尼耐药人群中的疗效。

在安全性方面，有93.2%的患者出现治疗相关任何级别不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率为30.8%，分别有14.4%和11.0%的患者因治疗相关不良反应而导致治疗中断及剂量降低。最常见的导致剂量降低的原因为AST升高(2.7%)和皮疹(2.1%)。2.7%的患者因治疗相关不良反应导致永久性终止治疗。

伊鲁阿克治疗期间不良反应发生情况及管理
对伊鲁阿克临床试验中180 mg剂量组的安全性数据进行汇总分析，共409例NSCLC患者纳入分析，70例患者因不良反应暂停伊鲁阿克用药，比例为17.1%；67例患者因不良反应降低伊鲁阿克剂量，比例为16.4%；17例患者因不良反应永久停用伊鲁阿克，比例为4.2%。伊鲁阿克与其他ALK-TKI相似的常见不良反应为转氨酶升高、CPK升高、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压等。贫血的发生率为9.5%，水肿的发生率为4.4%，便秘的发生率为3.2%。伊鲁阿克的水肿、胃肠道反应（腹泻、呕吐、便秘、恶心）、疲乏、皮疹、视觉障碍和情绪影响等不良反应发生率低。

伊鲁阿克7 d导入期剂量为60 mg/d，如不良反应不可耐受，则永久停用伊鲁阿克。导入期后如出现不良反应，将根据不良反应的严重程度，暂停伊鲁阿克用药、降低伊鲁阿克剂量或者永久停用伊鲁阿克，详见表5（本文中的不良反应分级均基于CTCAE 4.03版）。降低剂量最多允许2次，分别降低伊鲁阿克剂量至120及90 mg/d。常见不良反应的发生率、监测及处理建议如下。


1. 肝脏不良反应：

所有等级肝脏不良反应发生率：AST升高48.2%，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高42.5%，γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）升高20.0%，肝功能异常10.3%，高胆红素血症5.1%。3～4级不良反应发生率：AST升高3.9%，ALT升高5.6%，GGT升高2.2%，肝功能异常4.2%，高胆红素血症0。AST、ALT升高和肝功能异常事件距首次服药的中位时间为43 d，大多数患者在药物对症治疗后肝功能恢复正常，部分患者在无药物治疗的情况下自行恢复正常。分别有2.7%和2.4%的患者由于AST升高和ALT升高暂停伊鲁阿克用药，2.7%的患者由于AST升高或ALT升高降低伊鲁阿克剂量，分别有0.2%和0.5%的患者由于AST和ALT升高永久停用伊鲁阿克。有1.5%的患者由于肝功能异常暂停伊鲁阿克用药，2.2%的患者降低伊鲁阿克剂量，0.5%的患者永久停用伊鲁阿克。GGT升高事件距首次服药的中位时间为55 d，0.5%的患者由于GGT升高暂停伊鲁阿克用药，有1.2%的患者降低伊鲁阿克剂量，无受试者由于GGT升高永久停用伊鲁阿克。高胆红素血症事件距首次服药的中位时间为84 d，通常为一过性，在药物治疗或自行缓解后恢复正常。有0.2%的患者由于高胆红素血症降低伊鲁阿克剂量，无受试者由于高胆红素血症暂停伊鲁阿克用药或永久停用伊鲁阿克。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前应进行肝功能检测（包括ALT、AST、GGT和总胆红素），之后每个月检测1次。对于乙肝表面抗原或乙肝核心抗体阳性患者，建议在伊鲁阿克开始用药前、伊鲁阿克开始用药后每3个月及肝功能异常时检测乙肝病毒DNA水平，根据治疗原则进行抗乙肝病毒治疗。（2）处理：伊鲁阿克开始用药时，对于轻度肝功能损害患者（任何水平的AST伴总胆红素≤2×正常值上限），无需进行剂量调整；对于中重度肝功能损害患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。伊鲁阿克开始用药后若出现肝功能异常，应密切监测肝功能，当出现总胆红素升高时，需要警惕肝功能衰竭。重度肝功能异常的治疗可使用N-乙酰半胱氨酸，轻中度肝功能异常则可使用甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。

2. CPK升高：

所有等级CPK升高发生率为44.0%，3～4级CPK升高发生率为2.9%。（1）监测：在伊鲁阿克开始用药后第1个月，每2周检测1次，随后根据患者报告的肌肉疼痛和痉挛症状，按需进行检测。（2）处理：对于1～2级肌肉疼痛或痉挛，患者可通过穿着保暖衣物获得缓解；对于3～4级肌肉疼痛或痉挛，可给予钙镁补充剂或止痛药物等治疗。由于肌肉疼痛和痉挛是他汀类药物临床最相关的不良反应，若患者同时使用他汀类药物治疗，可暂停使用或更换他汀类药物。

3. 高脂血症：

所有等级高胆固醇血症发生率为33.7%，所有等级高甘油三酯血症发生率为27.1%，胆固醇和甘油三酯同时升高的发生率为7.1%。3～4级高胆固醇血症发生率为1.0%，3～4级高甘油三酯血症发生率为3.9%，3～4级高脂血症发生率为0.7%。上述三类不良反应的发生中位时间均在首次服药后44 d内。1.2%的患者由于高甘油三酯血症暂停伊鲁阿克用药，没有患者由于高胆固醇血症或高脂血症暂停伊鲁阿克用药、降低伊鲁阿克剂量或永久停用伊鲁阿克。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前应进行血脂检测，伊鲁阿克开始用药后每1～2个月检测1次。（2）生活方式干预：伊鲁阿克用药全程应坚持有益于心脏健康的饮食、规律运动、远离烟草并保持理想体重。（3）处理：建议使用他汀类药物，为避免药物相互作用，首选瑞舒伐他汀或普伐他汀。若需要增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次选鱼油和烟酸，一般不使用吉非罗齐。

4. 高血压：

所有等级高血压发生率为25.4%，3～4级高血压发生率为13.9%。高血压事件距首次服药的中位时间为59 d，1.0%的患者由于高血压暂停伊鲁阿克用药，0.5%的患者由于高血压降低伊鲁阿克剂量，无患者由于高血压永久停用伊鲁阿克。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前、开始用药后2周，之后每个月测量诊室血压，同时鼓励患者进行家庭血压监测。（2）处理：建议起始采用联合降压药物。伊鲁阿克主要通过CYP3A4代谢，而非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫䓬、维拉帕米），可抑制CYP3A4，因此不推荐使用。开始伊鲁阿克用药前，初始血压目标应低于140/90 mmHg，若能耐受，降压目标应≤130/80 mmHg。

5. 胃肠道不良反应：

伊鲁阿克引起的胃肠道不良反应主要包括恶心、呕吐和腹泻。所有等级胃肠道不良反应发生率：恶心19.6%，腹泻16.4%，呕吐15.2%。3～4级不良反应发生率：恶心0，腹泻0.5%，呕吐0.2%。有0.5%的患者由于腹泻和呕吐暂停伊鲁阿克用药，没有患者由于恶心、呕吐或腹泻降低伊鲁阿克剂量或永久停用伊鲁阿克。进行最佳支持治疗后恶心、呕吐和腹泻仍然≥3级的患者，暂停伊鲁阿克用药。恢复至≤1级后，降低伊鲁阿克剂量继续治疗。恶心、呕吐的最佳支持治疗方法包括食用易消化、偏酸的食物及果汁等，避免进食甜、油腻食物，药物治疗可使用5-羟色胺3受体拮抗剂托烷司琼、昂丹司琼或帕洛诺司琼等。腹泻的最佳支持治疗方法包括清淡饮食、少量多餐、补液，可使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散进行治疗，必要时加用可待因、抗菌药物和（或）生长抑素。患者如果服用伊鲁阿克后发生呕吐，请勿服用额外剂量。

6. 皮疹：

所有等级皮疹发生率为18.8%，3～4级皮疹发生率为2.9%。皮疹事件距首次服药的中位时间为92 d，1.0%的患者由于皮疹暂停伊鲁阿克用药，3.2%的患者由于皮疹降低伊鲁阿克剂量，0.5%的患者由于皮疹永久停用伊鲁阿克。1～2级皮肤不良反应大多数情况下无需干预，也可局部使用外用激素类药物，合并感染的患者可外用抗生素类药物。3级及以上皮肤不良反应除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。

7. 肾功能受损：

伊鲁阿克引起的肾功能受损主要表现为血肌酐升高。所有等级的血肌酐升高发生率为15.6%。3～4级血肌酐升高发生率为0。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前应进行血肌酐检测，开始用药后每1～2个月检测1次。（2）处理：伊鲁阿克开始用药时，对于轻度肾功能不全（CrCl<正常值下限且≥60 ml/min）的患者，无需进行剂量调整；对于中重度肾功能不全（CrCl<60 ml/min）的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。伊鲁阿克开始用药后若出现3级血肌酐升高，则暂停伊鲁阿克用药，直至血肌酐恢复至≤1.5×正常值上限，降低1个伊鲁阿克剂量水平继续治疗。若出现4级血肌酐升高，则永久停用伊鲁阿克。

8. 心脏不良反应：

伊鲁阿克引起的心脏不良反应主要表现为窦性心动过缓和心电图QT间期延长。所有等级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为8.8%，心电图QT间期延长为7.1%。3～4级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为0，心电图QT间期延长为0.5%。0.2%的患者由于心动过缓暂停伊鲁阿克用药，0.7%的患者由于心动过缓降低伊鲁阿克剂量，没有患者由于心动过缓永久停用伊鲁阿克。0.5%的患者由于QT间期延长暂停伊鲁阿克用药，暂停用药后QT间期恢复正常。0.5%的患者发生了3级QT间期延长，均在降低伊鲁阿克剂量后恢复正常，没有患者发生4级QT间期延长，也没有由于QT间期延长导致的恶性心律失常的报告。监测及处理建议如下，对于QTc间期>480 ms或患有严重心脑血管疾病（心肌梗死、脑卒中等）的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。对于所有患者，治疗过程中尽可能避免联合应用可能引起QT间期延长的药物。建议根据患者体征、合并症以及是否使用可能引起QT间期延长的药物，进行ECG检查。如果有2～3级心动过缓，则暂停伊鲁阿克用药，恢复至≤1级后，如果存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后按照伊鲁阿克原剂量给药；如果没有其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则降低伊鲁阿克剂量继续治疗。如果有4级心动过缓，则暂停伊鲁阿克用药，恢复至≤1级后，如果存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后降低伊鲁阿克剂量继续治疗；如果没有其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则永久停用伊鲁阿克。对于QTc间期达到480～500 ms的无症状患者，建议每周监测ECG；对于QTc间期≥501 ms的患者，暂停伊鲁阿克用药直至恢复至基线水平或QTc<481 ms，降低伊鲁阿克剂量继续治疗。如果出现尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，则永久停用伊鲁阿克。

9. 间质性肺病：

所有间质性肺病发生率为1.5%，3～4级间质性肺病发生率为0.2%。（1）监测：建议在伊鲁阿克开始用药前进行胸部CT检查，开始伊鲁阿克用药后按常规肿瘤监测频率进行影像学检查，并密切关注患者呼吸系统症状的变化，如果有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与伊鲁阿克之间存在时间关联时，需尽早进行胸部CT检查，首选高分辨率CT。间质性肺病需要与感染性肺炎、肿瘤进展以及放射性肺炎（仅限于接受胸部放疗的患者）等相鉴别。（2）处理：对于具有间质性肺病病史的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。治疗过程中，任何级别的间质性肺病均建议立即暂停伊鲁阿克用药并停止使用其他可能导致或加重间质性肺病的药物。1级间质性肺病仅需密切监测。2级和3级间质性肺病分别可使用泼尼松龙0.5～1 mg/（kg·d）和1～2 mg/（kg·d）或等效药物，4级间质性肺病则建议泼尼松龙500～1000 mg/d冲击治疗3 d，后续使用1～2 mg/（kg·d）或等效药物，持续2～4周症状体征恢复后缓慢减量。必要时可进行抗感染治疗和氧疗。同时建议增加CT检查频率，以评估病变恢复情况。
八总结伊鲁阿克是中国自主研发的ALK-TKI，本共识旨在全面介绍伊鲁阿克的疗效和安全性，提出临床应用的专家共识，为人们更好地应用伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者提供有益借鉴。

伊鲁阿克治疗既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者Ⅲ期临床试验：

INSPIRE研究（NCT04632758）旨在评价既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者接受伊鲁阿克治疗的疗效和安全性，对照药物是克唑替尼。伊鲁阿克组和克唑替尼组分别纳入了143例和149例既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，主要研究终点为IRC评估的PFS。期中分析结果显示，伊鲁阿克组和克唑替尼组患者分别中位随访23.98和24.54个月，中位PFS分别为27.70和14.62个月，PFS风险比（hazard ratio，HR）为0.344（98.02% CI：0.226～0.523，P<0.0001）。OS数据尚未成熟，两组患者24个月的OS率分别为85.6%（95% CI：78.6%～90.5%）和84.0%（95% CI：76.8%～89.0%）。对于基线有可测量颅内转移病灶的患者，IRC评估的PFS HR为0.242（95% CI：0.119～0.493，P<0.0001），伊鲁阿克组和克唑替尼组的颅内ORR分别为90.9%（95% CI：58.7%～99.8%）和60.0%（95% CI：32.3%～83.7%）。伊鲁阿克及其他新型ALK-TKI对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的有效性结果见表4。以PFS为例，阿来替尼ALEX研究、J-ALEX研究和ALESIA研究的HR分别为0.43（95% CI：0.32~0.58）、0.37（95% CI：0.26~0.52）和0.33（95% CI：0.23~0.49），恩沙替尼eXalt3研究的HR为0.50（95% CI：0.36~0.71），布格替尼ALTA-1L研究的HR为0.48（95% CI：0.35～0.66），洛拉替尼CROWN研究的HR为0.27（95% CI：0.18～0.39），依奉阿克Ⅲ期研究的HR为0.47（95% CI：0.34～0.64）。INSPIRE研究所有入组患者均纳入了安全性分析，伊鲁阿克组和克唑替尼组总体不良反应发生率分别为98.6%和99.3%，3～4级不良反应发生率分别为51.7%和49.7%。不同ALK-TKI治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC的安全性结果见表3。INSPIRE研究其他安全性结果汇总到本文的治疗相关不良反应及管理部分。基于伊鲁阿克上述研究数据，伊鲁阿克可以作为ALK融合基因阳性晚期NSCLC一线治疗选择之一，2024年1月16日，NMPA批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。



4. 伊鲁阿克正在进行的其他临床试验：

一项多中心Ⅱ期临床试验（NCT05351320）旨在探索ALK或ROS1融合基因阳性不可切除的局部晚期NSCLC应用伊鲁阿克单药或联合同步放化疗的疗效和安全性。单药治疗组计划纳入8例受试者，联合治疗组计划纳入22例受试者。研究正在患者招募阶段，预计2026年完成。另外一项多中心Ⅱ期临床试验（NCT05765877）旨在探索围手术期应用伊鲁阿克治疗ALK或ROS1融合基因阳性可切除NSCLC的疗效及安全性，主要研究终点为主要病理缓解率。计划纳入26例受试者，研究正在患者招募阶段，预计2025年完成。

5. 既往接受伊鲁阿克治疗后疾病进展患者的治疗：

目前尚无伊鲁阿克耐药后的相关临床研究。回顾性临床研究显示，克唑替尼跨线联合放疗治疗ALK融合基因阳性NSCLC寡进展的效果。因此，伊鲁阿克治疗后出现寡进展的患者可考虑在伊鲁阿克跨线治疗的基础上联合局部放疗。塞瑞替尼、阿来替尼（联合贝伐珠单抗）、布格替尼、洛拉替尼的相关研究结果显示，新型ALK-TKI对于其他第二代ALK-TKI耐药的NSCLC具有一定的治疗作用。因此，对于伊鲁阿克治疗后出现广泛进展的患者，可考虑使用新型ALK-TKI治疗，有条件的患者可在进展后进行NGS检测，并根据耐药突变类型选择治疗药物。对于多种ALK-TKI耐药的患者，则推荐含铂两药或非铂单药方案化疗。此外，无论是寡进展还是广泛进展的患者，除上述治疗外，均可考虑参加临床试验。

启欣可®伊鲁阿克
11745元（60mg/90粒/盒）

🏥医保适应症
①：适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者

⭐️用法用量:
第1-7天一次60mg，
从第8天开始一次180mg，一日1次

⭐一线3期INSPIRE研究，伊鲁阿克vs 克唑替尼，首次报道 PFS 45.9月，HR值 0.29（二代最低）,脑转移ORR 90.9%，一线适应症已获批

⭐️二线INTELLECT 研究，既往克唑替尼耐药以后，伊鲁阿克 PFS 19.8月(二代最长)，ORR 69.9%，脑转移缓解64%

⭐️伊鲁阿克对二代tki 耐药患者的小样本研究，mPFS 8.1个月