德达博妥单抗（Dato-DXd，datopotamab deruxtecan，DS-1062a）

药品名称： Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062a）

作用靶点：TROP2

研发公司：第一三共（Daiichi Sankyo）、阿斯利康（AstraZeneca）

适应症：

• 既往全身治疗后局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的潜在治疗选择。
• HR阳性、HER2阴性的不可切除或转移性乳腺癌。
  

药物介绍

德达博妥单抗是一款靶向Trop-2的DXd抗体偶联药物（ADC)，2024 年 3 月 16 日该药的上市申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，用于成人既往接受过系统治疗的HR阳性、HER2阴性的不可切除或转移性乳腺癌的治疗，最快或将于2025年第三季度（Q3）获批。

德达博妥单抗（Dato-DXd）的Ⅲ期TROPION-Lung01临床研究结果显示：中位总生存期（OS）分别为12.9个月（Dato-DXd组，95% CI，11.0~13.9） vs 11.8 个月（多西他赛组，95% CI，10.1~12.8）。中位无进展生存期（PFS）分别为4.4个月（Dato-DXd组，95%CI，4.2~5.6）vs 3.7个月（多西他赛组，95%CI，2.9至4.2）.

考虑到对Dato-DXd不良事件的特别关注（包括口腔炎/口腔黏膜炎和眼部毒性），强烈建议患者每日使用含类固醇的漱口水，并要求在入组时和每21天的治疗周期内进行一次眼科评估。口腔炎/口腔黏膜炎（56%）和眼表事件（40%）通常为低级别（在所有Dato-DXd治疗患者中，1级口腔炎和眼表事件分别占25%和32%）。据报告，在接受Dato-DXd治疗的患者中，有3%的患者发生了经判定的药物相关间质性肺疾病（ILD）（这是另一项特别关注的不良事件），且主要为低级别。特别关注的不良事件通常发生在Dato-DXd的前几个周期，口腔炎/口腔黏膜炎的中位发病时间为第2周期，眼表事件的中位发病时间为第3周，ILD的中位发病时间为第4周。至缓解的相应中位时间分别为37、67和28天。

根据毒性管理指南，Dato-DXd介导的口腔炎/口腔黏膜炎和眼表毒性得到了良好管理，导致罕见的中断给药（分别为1%和3%）和停药（各为0.3%）。对于化疗，高级别中性粒细胞减少（≥3级占31%）常与中断给药（17%）和减量（13%）相关。


Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种新型、研究性 TROP2抗体偶联药物（ ADC），由人源化抗 TROP2 免疫球蛋白 G1 单克隆抗体组成，通过一种4肽链接到一种新型高效拓扑异构酶 I 抑制剂（exatecan 衍生物，DXd）。通过选择性地将细胞毒性药物 DXd 直接递送至肿瘤，从而诱导表达TROP2的肿瘤细胞的DNA损伤和凋亡，同时可以降低全身毒性来解决传统化疗的局限性。

2024 年 12 月 9 日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，美国FDA授予其Trop2靶向抗体偶联药物（ADC）德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）突破性治疗认定（BTD），用于治疗携带表皮生长因子受体突变（EGFRm）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂化疗后疾病仍出现进展。

▲第一三共宣布德达博妥单抗在美获突破性治疗认定，用于EGFR突变经治非小细胞肺癌患者

获突破性治疗认定依据

此项认定得到了 2 期TROPION-Lung05（NCT04484142）和 3 期TROPION-Lung01（NCT04656652）试验数据的支持。

TROPION-Lung05

TROPION-Lung05研究旨在评估德达博妥单抗单药治疗可靶向驱动基因变异（包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET 14 号外显子跳跃突变）阳性，且接受过 ≥1 种靶向治疗、1-2 轮含铂化疗后，病情仍进展的局部晚期或转移性（IIIB-IV期）NSCLC患者的单臂临床II期研究，德达博妥单抗剂量为 6 mg/kg Q3W。研究主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的ORR。

▲研究设计

研究共入组 137 例患者，中位年龄为 60 岁，女性患者占比为 61%，51% 患者有脑转移病史，95% 患者组织学类型为腺癌。入组患者既往中位治疗线数为 3 线，其中 72% 患者既往接受过 ≥3 线治疗，所有患者均接受过含铂化疗，36% 患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，60% 患者接受过 ≥2 线靶向治疗；在驱动基因变异类型方面，57% 患者携带EGFR突变，25% 携带ALK融合。

2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的主要分析结果显示：在总体人群中，德达博妥单抗经BICR评估确认的ORR（cORR）为 35.8%，中位缓解持续时间（DoR）为 7 个月，确认的DCR为 78.8%，患者中位无进展生存期（PFS）为 5.4 个月。对于EGFR突变阳性患者，德达博妥单抗治疗的cORR为 43.6%；对 68 例携带EGFR敏感突变或T790M突变，且既往接受过奥希替尼治疗的患者，德达博妥单抗治疗的ORR高达 49.1%。

▲疗效数据

TROPION-Lung01

TROPION-Lung01是一项随机、开放标签、全球性III期临床研究，旨在评估德达博妥单抗单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。双主要终点为PFS和OS；次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

▲研究设计

2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已公布此项研究的PFS结果，并证实了德达博妥单抗较多西他赛可显著改善既往经治NSCLC人群的PFS获益（4.4 个月 vs 3.7 个月，P=0.004）。

▲2023年ESMO大会公布的PFS数据

2024 年WCLC公布的TROPION-Lung01研究的最新数据显示，总计 299 名和 305 名患者被随机分配接受德达博妥单抗（6 mg/kg Q3W）或多西他赛（75 mg/m2 Q3W）治疗。截止 2024 年 3 月 1 日，两组的中位随访时间均为 23.1 个月。在意向治疗人群（ITT）中，使用德达博妥单抗治疗的中位OS为 12.9 个月（95%CI，11.0-13.9）；而多西他赛组的中位OS为 11.8 个月（95%CI，10.1-12.8）（HR=0.94；95%CI：0.78-1.14；P=0.530）。

▲ITT人群OS

在预先指定的非鳞状亚组中，德达博妥单抗治疗患者中位OS数值更长，为 14.6 个月（95%CI，12.4-16.0），多西他赛组为 12.3 个月（95%CI，10.7-14.0）（HR 0.84；95% CI，0.68-1.05）。

▲预设的非鳞癌亚组OS

汇总分析

分析结果显示，德达博妥单抗经盲法独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为 42.7%（95%CI，33.6%-52.2%），其中完全缓解（CR）率为 4.3%，部分缓解（PR）率为 38.5%。此外，41.0% 的患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为 86.3%（95%CI，78.7%-92.0%）。中位缓解持续时间（DOR）为 7.0 个月（95%CI，4.2-9.8）。中位无进展生存期（PFS）为 5.8 个月（95%CI，5.4-8.2），中位总生存期（OS）为 15.6 个月（95%CI，13.1-19.0）。

▲TROPION-Lung05和TROPION-Lung01研究汇总分析结果

相关背景

EGFR突变与非小细胞肺癌（NSCLC）

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）基因称为表皮生长因子受体，其编码蛋白属于酪氨酸激酶型受体，介导表皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导。研究表明，异常激活的EGFR基因与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。

在非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是腺癌，EGFR基因的突变频率非常高。特别是亚裔非吸烟患者，突变率高达 40%-60%。EGFR主要突变形式集中在 18-21 号外显子上，突变引起EGFR下游通路的激活，细胞的生长不受控制，从而导致肿瘤的发生。其中，EGFR 19号外显子缺失突变（19del）和 21 号外显子L858R点突变，因其高突变率被称为EGFR常见突变或EGFR经典突变，且这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活（与对EGFR-TKI的敏感性相关），所以这两种突变又常被称为EGFR敏感突变。

▲EGFR突变频谱

德达博妥单抗（Dato-Dxd）

德达博妥单抗是一种靶向Trop2的ADC。通过第一三共的专有DXd ADC技术设计。德达博妥单抗由一种人源化抗Trop2单克隆抗体，与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）通过可裂解的四肽连接子偶联生成。

▲德达博妥单抗药物设计

2024 年 11 月，阿斯利康和第一三共向FDA提交了一份新的生物制品许可申请（BLA），寻求加速批准德达博妥单抗用于治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者，这些患者之前曾接受过系统性治疗，包括EGFR靶向治疗。两家公司还撤回了德达博妥单抗用于治疗晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的BLA。

▲阿斯利康和第一三共宣布向FDA提交加速批准德达博妥单抗用于EGFR突变经治非小细胞肺癌的生物制品许可申请

2024 年 3 月 16 日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理第一三共递交的与阿斯利康联合开发和推广的靶向TROP2抗体偶联药物（ADC）德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）的新药上市许可申请，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。

▲国家药品监督管理局药品审评中心接受德达博妥单抗乳腺癌新药上市许可申请
参考文献：
[1]第一三共官网.https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202412/20241209_E.pdf[2]FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Dato-DXd for Previously Treated EGFR+ Advanced NSCLC.https://www.onclive.com/view/fda ... egfr-advanced-nsclc
[3]2023ESMO会议摘要.[4]2024WCLC会议摘要[5]CDE官网.