BRAF V600E基因突变

基因：BRAF
突变类型：突变

发生率
欧美人群及亚洲（东亚/中国）人群变异比例~1-2%

诊断意义

FDA 批准 BRAF 抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼、MEK  抑制剂曲  

美替尼用于治疗 BRAF V600 突变阳性的黑色素瘤。美国NCCN 指南建议，BRAF 抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼可以用于

BRAF V600E 突变的非小细胞肺癌。

有适应证

• 威罗菲尼片( Vemurafenib,Zelboraf,佐博伏 )
• 达拉菲尼（Dabrafenib）
• 曲美替尼（Trametinib，Mekinist）
• 达拉菲尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib，Mekinist）
  

临床试验中  

2021年，多塔利单抗（dostarlimab-gxly）与dMMR；6
2022年6月22日，FDA批准达拉非尼（trametinib）+曲美替尼（trametinib）的BRAF/MEK抑制剂组合疗法用于治疗在先前治疗后进展且没有令人满意替代治疗方案的6岁及以上不可切除或转移性实体瘤 BRAF V600E 突变的成人和儿童患者。由于已知对BRAF抑制的内在抗性，达拉非尼+曲美替尼的联合方案不适用于结直肠癌患者。达拉非尼不适用于野生型BRAF实体肿瘤患者。7

▲ FDA批准的第六款泛实体瘤抗癌疗法

达拉非尼和曲美替尼分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的BRAF和MEK1/2，二者联用时，在抑制肿瘤生长方面的效果优于单药治疗。达拉非尼+曲美替尼也是迄今为止，唯一一个批准用于治疗携带BRAF V600E突变的泛实体瘤联合治疗方案。

▲ 达拉非尼+曲美替尼联合治疗作用机制

BRAF V600E突变

BRAF突变已被确定为多种癌症生长的驱动因素，大约15%的癌症携带BRAF突变。8,9 对于某些癌症，BRAF突变非常常见，如甲状腺乳头状癌（30%-80%），黑色素瘤（40%-60%），卵巢癌（35%-60%），胆管癌（3%-22%）和结直肠癌（5%-15%）等。10

▲ 不同癌症类型中的BRAF突变

在BRAF突变的癌症中，检测到的主要突变是BRAF V600E突变（即缬氨酸 (V) 被谷氨酸 (E) 取代；600是指突变的位置，即蛋白质内部的氨基酸编号为600），约占BRAF所有突变的70-90%。10 实验研究及临床研究均证实BRAF V600E突变是一种激活突变，会导致BRAF激酶活性增加，激活RAS/RAF/MEK/ERK下游通路和致癌转化。


FDA批准的临床研究本次FDA批准主要是基于BRF117019（ROAR） ，NCI-MATCH 和CTMT212X2101（X2101）的3项临床研究的数据。并得到了COMBI-d、COMBI-v和BRF113928（在黑色素瘤和肺癌的研究已经在产品标签中描述）的结果支持。

▲ FDA批准基于的3项临床研究

在BRF117019（ROAR）和NCI-MATCH的H组研究中（共131名成人患者，包括24种肿瘤类型），达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中达到高达80%的总缓解率（ORR）。在最具代表性的肿瘤类型中，胆道癌的ORR为 46%，高级别胶质瘤（合并）和低级别胶质瘤（合并）的ORR分别为 33%和 50%。

▲ BRF117019（ROAR）和NCI-MATCH的H组研究数据

在CTMT212X2101（X2101，共36名儿童患者）的儿童肿瘤研究中，在携带BRAF V600E的实体瘤患者中的总体缓解率（ORR）为25%，78%的患者 DOR≥6 个月，44%的患者 DOR≥24 个月，并表现出可接受的安全性特征。
此外，成人患者最常见（≥20%）的不良反应是发热、疲劳、恶心、皮疹、寒颤、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。儿科患者最常见（≥20%）的不良反应是发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘和甲沟炎。
成人患者的推荐达拉非尼剂量为每天两次口服 150 毫克（两颗75 毫克胶囊），与每天一次口服曲美替尼 2 毫克联合使用。达拉非尼和曲美替尼在儿童患者中的推荐剂量基于体重。体重小于26 kg的患者的推荐剂量尚未确定。
最后，我们想说的是，与肿瘤（类型）无关疗法是个性化医疗保健更广泛趋势的一部分，这一研究领域近年来迅速扩大，绝大部分原因是NGS技术的进步。所以，肿瘤患者如果想使用泛实体瘤抗癌药物进行治疗时，还是建议先进行NGS的检测。

参考资料：

1.Looney AM, Nawaz K, Webster RM. Tumour-agnostic therapies. Nat Rev Drug Discov. 2020 Jun;19(6):383-384.
2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature  
3.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0
4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc
5.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors
6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dostarlimab-gxly-dmmr-advanced-solid-tumors
7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dabrafenib-combination-trametinib-unresectable-or-metastatic-solid
8.Tsimberidou A-M, Iskander NG, Hong DS, Wheler JJ, Falchook GS, Fu S, et al Personalized medicine in a phase I clinical trials program: the MD Anderson Cancer Center initiative. Clin Cancer Res 2012;18:6373–83.
9.El-Osta H, Falchook G, Tsimberidou A, Hong D, Naing A, Kim K, et al BRAF mutations in advanced cancers: clinical characteristics and outcomes. PLoS ONE 2011;6:e25806.
10.Turski ML, Vidwans SJ, Janku F, Garrido-Laguna I, Munoz J, Schwab R, Subbiah V, Rodon J, Kurzrock R. Genomically Driven Tumors and Actionability across Histologies: BRAF-Mutant Cancers as a Paradigm. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):533-47.

BRAF突变按照信号机制和激酶活性分为三种类型：I类突变：V600E/K/D/R等；II类突变：G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V等；III类突变：BRAF D287H、V459L、G466A/E/V突变等[1-3]。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%，其中最常见类型为BRAF V600突变[4-7]。

我国学者进行的一项回顾性研究中，对NSCLC患者进行二代测序（NGS）检测发现，BRAF突变频率为2.8%，其中32%为I类突变，21%为II类突变，13%为III类突变[8]。BRAF突变虽是少见突变，但由于我国肺癌患者基数较大，因此BRAF突变NSCLC患者的总体绝对数量实际上还是非常庞大。


BRAF突变的发生率并不高，但也并不算特别少见，总体发生率约为1.3%~5.5%。BRAF突变可以分为I、II、III三个类型，I型是BRAF V600激酶激活性干体，II型是激酶激活性二聚体，III型是激酶失活一元性二聚体，其中I型最常见，在所有BRAF突变中占到44.8%，它包含有V600E、V600K等常见突变亚型。

在临床中，BRAF突变常见于女性、不吸烟、腺癌患者。整体来说，该类型患者接受传统化疗、免疫治疗的疗效并不理想，预后相对较差。既往研究中，一线化疗的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位无进展生存期（PFS）约7.5个月，二线化疗的ORR只有9%，中位PFS仅有约3.1个月。而接受免疫治疗，无论患者PD-L1表达高或低，总体ORR也仅有20%~30%，PFS约5~6个月，都并不理想。
一项全球多中心、前瞻性、随机、开放、多队列研究BRF113928，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗晚期BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者，ORR达到了64%，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，中位PFS达到了14.6个月，取得了相当不错的疗效，且在二线治疗中，双靶方案也取得了很好的效果，ORR与一线治疗相当，达到了63%，中位PFS达到8.6个月，超出了既往经典化疗、免疫治疗的中位PFS，随着数据的更新，我们看到其五年OS率达到了22%，这是非常好的疗效。

国内的数据则主要来自于张力教授领衔的前瞻性小队列研究，截止数据公布时入组了20例患者，取得了非常好的ORR，达到了75%，优于全球研究中的ORR数据，虽然生存期还需要进一步观察，但总体看来预期不会逊于全球多中心研究数据。

达拉非尼和曲美替尼主要是作用在MAPK通路的BRAF和MEK两个激酶。MAPK通路的致癌突变，包括BRAF激酶突变，能够导致通路的信号失控，使细胞异常增殖，导致肿瘤的发生。达拉非尼能够强效阻断抑制BRAF V600突变，从而使异常增殖的信号无法向下传导；MEK位于BRAF的下游，而曲美替尼能够阻断MEK激酶。因此，达拉非尼与曲美替尼两者联合，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，全面抑制剂MAPK上下通路形成，从而使病灶可以得到快速而显著的缓解[9-11]。

在真实世界中，双靶方案同样取得优异疗效，一项来自Flatiron EMD数据库的ESMO真实世界研究统计了2011年1月至2020年6月间共63051例患者中一线接受D+T、化疗、免疫单药及免疫联合治疗的BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者数据，结果显示D+T可为患者带来最长的OS获益。
另一项法国真实世界研究中，来自14家中心的40例BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者一线治疗接受双靶方案，中位PFS达到16.8个月，中位OS达到21.8个月，进一步证实D+T是目前针对BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的最佳方案。


参考文献：
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