HER2（也称ERBB2）扩增及突变

HER2基因/ERBB2 基因
突变类型：扩增及突变

发生率：

欧美人群2-23%  

亚洲（东亚/中国）人群变异比例2-3%

诊断意义
非小细胞肺癌研究显示，ERBB2 基因第  20 外显子非移码插 入突变可引起一代 EGFR-TKI 厄洛替尼和吉非替尼耐药。美国  NCCN 指南建议，T-DM1 可用于 HER2 突变的非小细胞肺癌。
ERBB2/HER2 基因除典型突变外，还存在许多罕见突变，如  G776V、 R896C、 R678Q、 S310Y 等，对 EGFR、  T-DM1 贺癌宁 (ⅡA 级证据)ERBB2 药物的影响尚无充分临床研究或结论尚不统一。

有适应证

突变：

• 恩美曲妥珠单抗（ado-Trastuzumab Emtansine，T-DM1）
• Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS8201）
• 曲妥珠单抗（Trastuzumab）
• 可能有效的药物：阿法替尼、曲妥珠单抗+来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、TAS0728
  

扩增：

• 恩美曲妥珠单抗（ado-Trastuzumab Emtansine，T-DM1）
• 可能有效的药物：阿法替尼、曲妥珠+帕妥珠、吡咯替尼
  

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参考文献：
HER2 信号转导通路 | Cell Signaling Technology

HER2突变可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，携带HER2基因激活突变的非小细胞肺癌患者预后不良。

HER2（人表皮生长因子受体2）的异常状态包括扩增（amplification）、突变（mutation）和过表达（overexpression），三者虽然都与HER2基因/蛋白相关，但机制、检测方法及临床意义存在显著差异。以下是具体区别：

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1. HER2扩增（Gene Amplification）

• 定义：HER2基因的DNA拷贝数异常增加（如多倍体或染色体区域重复复制），导致基因剂量效应。

• 机制：基因扩增直接增加HER2 mRNA的生成量，通常导致蛋白过表达。

• 检测方法：

  
  

  • FISH（荧光原位杂交）：直接检测DNA水平的拷贝数增加（HER2/CEP17比值≥2.0为阳性）。

  • NGS（二代测序）：通过基因组分析识别拷贝数变异（CNV）。

    
    

• 临床意义：

  
  

  • 常见于乳腺癌（约20%）、胃癌等，是抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）的主要依据。

  • 扩增通常与过表达相关，但并非所有扩增都会导致过表达（反之亦然）。

    
    

2. HER2突变（Mutation）

• 定义：HER2基因发生核苷酸序列改变（如点突变、插入/缺失），导致蛋白结构或功能异常。

• 机制：

  
  

  • 功能获得性突变：激酶活性增强（如HER2激酶域突变），导致受体持续激活（不依赖配体）。

  • 功能丧失性突变：较少见，可能抑制信号传导。

    
    

• 检测方法：

  
  

  • DNA测序（如NGS、PCR）：检测基因序列的变异（如HER2外显子20插入突变）。

    
    

• 临床意义：

  
  

  • 突变可能独立于扩增/过表达存在（如肺癌、结直肠癌中的HER2突变）。

  • 可能影响靶向治疗敏感性（如某些突变对TKI敏感，而对曲妥珠单抗耐药）。

    
    

3. HER2过表达（Protein Overexpression）

• 定义：HER2蛋白在细胞膜表面异常高表达（如正常细胞表达1+，肿瘤细胞表达3+）。

• 机制：

  
  

  • 通常由基因扩增驱动，但也可能因转录/翻译调控异常（如启动子激活）导致。

    
    

• 检测方法：

  
  

  • IHC（免疫组化）：通过抗体标记蛋白水平（3+为阳性，2+需FISH验证）。

    
    

• 临床意义：

  
  

  • 是抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、T-DM1）的主要适应症。

  • 过表达可能不伴随扩增（罕见），反之亦然（扩增但蛋白低表达）。

    
    

关键区别总结：

特征

HER2扩增

HER2突变

HER2过表达

本质

DNA拷贝数增加基因序列改变蛋白水平升高

检测方法

FISH、NGS-CNVDNA测序（NGS/PCR）IHC

与靶向治疗关系

曲妥珠单抗主要适应症需突变特异性药物（如TKI）曲妥珠单抗主要适应症

典型肿瘤

乳腺癌、胃癌肺癌、结直肠癌乳腺癌、胃癌

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相互关系与临床注意

• 扩增与过表达：通常共存（扩增是过表达的主因），但需IHC+FISH联合检测（如乳腺癌的HER2双评分系统）。

• 突变与扩增/过表达：可独立发生（如肺癌中HER2突变常不伴扩增/过表达）。

• 治疗差异：扩增/过表达患者适用单克隆抗体，而某些突变可能需小分子TKI（如Neratinib）。