FGFR扩增/突变/融合

基因：FGFR1

突变类型：
扩增
突变/融合

检测基因：FGFR3-TACC3
突变类型：基因融合

变异比例：
NSCLC: ~7%
鳞癌：~16%
突变/融合 <1%

靶向药物：

临床研究中的FGFR抑制剂：如Erdafitinib、Debio1347、BGJ398、AZD4547等
FGFR3 基因融合突变可能对厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼耐药

成纤维细胞生长因子受体 1 基因(FGFR1)


成纤维细胞生长因子受体 1 基因(FGFR1)编码一个 FGFR 酪氨酸激酶(TK)家族蛋白 FGFR1。FGFR 酪氨酸激酶家族包括四个成员分别是 FGFR1、2、3 和 4(图 1)。由于扩增、突变或易位引起的 FGFR TKs 异常调节在癌症的发展中具有关键作用[1]。许多癌症包括口腔鳞状细胞癌，乳腺癌、食管鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱细胞癌、前列腺癌和肺鳞癌中，发现 FGFR1 有扩增或激活[2,3,4,5]。



图 1. FGFR 信号传导通路的示意图。生长因子绑定到 FGFR 后激活 MAPK 信号转导通路
(RAS-RAF-MEK-ERK)。字母"K"表示酪氨酸激酶结构域。 参考文献
[1]        Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb;10(2):116-29.
[2]        Freier K, et al. Recurrent FGFR1 amplification and high FGFR1 protein expression in oral squamous cell carcinoma (OSCC). Oral Oncol. 2007 Jan;43(1):60-6.
[3]        Turner N, et al. FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer. Cancer Res. 2010 Mar 1;70(5):2085-94.
[4]        Ishizuka T, et al. Gene amplification profiling of esophageal squamous cell carcinomas by DNA array CGH. Biochem Biophys Res Commun. 2002 9;296(1):152-5.
[5]        Gorringe KL, et al. High-resolution single nucleotide polymorphism array analysis of epithelial ovarian cancer reveals numerous microdeletions and amplifications. Clin Cancer Res. 2007 Aug
15;13(16):4731-9.



所处肿瘤相关信号通路：
激酶融合
受体酪氨酸激酶/生长因子信号途径


基因改变与治疗相关性：


FGFR1 扩增主要发生在从前/当前吸烟者的鳞状细胞肺癌，约占 20%的患者[1]。FGFR1 扩增的癌细胞依赖于受体的活性。在肺癌中，临床前的模式试验正是利用这一点特性，开发针对 FGFR 的抑制剂，将来可能利用治疗肺癌[2,3]。在另一个针对非小细胞肺癌细胞株的试验中表明，FGFR 抑制剂药物治疗已被证明能阻止 FGFR 引起肿瘤细胞的增殖和诱导其凋亡的活性，对 FGFR 信号未过度激活的细胞则没有影响[2,3]。目前，针对 FGFR 抑制剂的临床试验目前正在进行中[3,4]。
参考文献
[1]        Turner NC, Seckl MJ. A therapeutic target for smoking-associated lung cancer. Sci Transl Med. 2010 Dec 15;2(62):62ps56
[2]        Weiss J, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Sci Transl Med. 2010 Dec 15;2(62):62ra93.
[3]        Dutt A, et al. Inhibitor-sensitive FGFR1 amplification in human non-small cell lung cancer. PLoS One. 2011;6(6):e20351.
[4]        Marek L, et al. Fibroblast growth factor (FGF) and FGF receptor-mediated autocrine signaling in
non-small-cell lung cancer cells. Mol Pharmacol. 2009 Jan;75(1):196-207.

FGFR3

成纤维细胞生长因子受体 3 基因(FGFR3)编码一个 FGFR 酪氨酸激酶(TK)家族蛋白 FGFR3[1]。FGFR 酪氨酸激酶家族包括四个成员分别是 FGFR1、2、3 和 4(图 1)。由于扩增、突变或易位引起的FGFR TKs 异常调节在癌症的发展中具有关键作用[2]。在膀胱癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤和皮肤癌等癌症，观察到 FGFR3 基因存在融合、错义突变、沉默突变、移码突变、过表达和组成型活化等现象。

图 1. FGFR 信号传导通路的示意图。 生长因子绑定到 FGFR 后激活 MAPK 信号转导通路
(RAS-RAF-MEK-ERK)。字母"K"表示酪氨酸激酶结构域。

参考文献
[1]        Keegan K, et al. Isolation of an additional member of the fibroblast growth factor receptor family,
FGFR-3. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Feb 15;88(4):1095-9.
Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb;10(2):116-29.


所处肿瘤相关信号通路：
激酶融合
受体酪氨酸激酶/生长因子信号途径


基因改变与治疗相关性：
在肺鳞癌中，受体酪氨酸激酶家族之一的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是常见的突变位点，FGFR3 有3%的突变概率。临床前研究表明，FGFR3 突变肺鳞癌细胞对多靶点酪氨酸激酶抑制剂敏感[1]。帕唑帕尼是 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 等多种激酶抑制剂，经 FDA 及欧盟批准上市治疗软组织肉瘤、肾细胞癌和卵巢癌的有效药物。最近的研究表明在尿道上皮癌（Urothelial Carcinoma），含有 FGFR3 活化突变或者基因扩增时，对 Pazopanib 治疗同样有效[2]。新型 JAK 抑制剂 AZD1480 能阻断 STAT3 和 FGFR3 信号通路，从而抑制人骨髓瘤细胞生长和存活[3]。此外，还有一些其它抑制剂正在实验阶段[4]。
参考文献
[1]        Liao RG, et al. Inhibitor-sensitive FGFR2 and FGFR3 mutations in lung squamous cell carcinoma. Cancer Res. 2013 Aug 15;73(16):5195-205.
[2]        Palma N,; et al. Exceptional Response to Pazopanib in a Patient with Urothelial Carcinoma Harboring FGFR3 Activating Mutation and Amplification. Eur Urol. 2015 Jul;68(1):168-70.
[3]        Scuto A, et al. The novel JAK inhibitor AZD1480 blocks STAT3 and FGFR3 signaling, resulting in suppression of human myeloma cell growth and survival. Leukemia. 2011 Mar;25(3):538-50.
Krejci P, et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem. 2010 Jul 2;285(27):20644-53.

1.        FGF 及受体 FGFR 概述
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）最初以其可以促进成纤维细胞
的有丝分裂而命名。FGF 家族有 22 个成员，命名为 FGF-1 到 FGF-22。 FGF-1 和 FGF- 2 也分别称为酸性 FGF 和碱性 FGF，两者具有 55%的同源性。FGF-7 也称为角质形成细胞生长因子。基于系统发育分析的观点，FGF 可分为七个亚家族。其中，FGF1、FGF4、 FGF7、FGF8、FGF9 属于旁分泌家族成员，FGF19 亚家族是内分泌亚家族，FGF11 亚家族则在细胞内发挥作用。旁分泌型 FGF 主要通过肝素/硫酸乙酰肝素作为辅助因子激活 FGFR。内分泌 FGF 通过 Klotho 蛋白激活 FGFR。
FGFR 家族由四个成员组成，命名为 FGFR1-FGFR4，由独立基因分别编码而成。 FGFR 是单链糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区等三部分组成，属于跨膜酪氨酸激酶受体，通过硫酸乙酰肝素或 Klotho 依赖性途径接受配体 FGF 信号的激活。FGFR 的胞外区域包含三个免疫球蛋白样结构域，跨膜区为跨膜螺旋，胞内区为酪氨酸激酶区。
FGFR 信号通路参与众多人体细胞的正常生物学行为，如细胞增殖、分化、生长、迁移、血管生成等。FGFR 通路也可加速肿瘤细胞生长、增殖和新生血管形成，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。

成纤维生长因子受体（FGFR）属于生长因子受体，其家族包括 4 个成员：FGFR1-

4。

FGFR 过度激活下游 PI3K 及MAPK 级联信号通路，引起内分泌耐药。研究发现，

约 16%-27% luminal B 型乳腺癌存在 FGFR1 基因的扩增，约 10%的乳腺肿瘤发生了 2-4倍 FGFR4 基因的扩增，在 HR 阳性的乳腺癌组织中该基因扩增更加频繁。沉默 FGFR1的 siRNA 可逆转他莫昔芬耐药，提示他莫昔芬耐药可能与FGFR1 扩增相关。此外， FGFR1 基因扩增的患者同时伴随 PR 阴性及 ki-67 高表达，可能与乳腺癌内分泌不良预后相关。FGFR1 扩增是哌柏西利和瑞博西利的原发耐药标志物。这些结果为FGFR 抑制剂对内分泌耐药后乳腺癌的治疗提供了依据，已有多种FGFR 靶向药物正进行临床前研究，尚无 FGFR抑制剂应用于乳腺癌临床治疗。

(1) Dovitinib

Dovitinib 为 FGFR1-3、VEGFR1-3 及其他受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。一项Ⅱ期临床研究评估了 Dovitinib 联合氟维司群在 HR+/HER2-内分泌治疗进展后的晚期乳腺癌患者中的疗效，拟入组 150 名患者，由于 FGFR 基因扩增频率低于预期，入组速度过慢，仅纳入 97 例患者就提前关闭。该研究结果表明FGFR 基因扩增患者的中位 PFS 较 FGFR 基因未扩增患者显著延长（10.5m VS 5.5.m；HR：0.64），达到了预定义优势。目前无大型Ⅲ期临床试验进一步证明其有效性及安全性，暂不推荐应用于临床。

FGFR 小分子抑制剂在 mBTC领域的最新研究进展。

1.       FGF 及受体 FGFR 概述

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）最初以其可以促进成纤维细胞

的有丝分裂而命名。FGF 家族有 22 个成员，命名为 FGF-1 到 FGF-22。 FGF-1 和 FGF- 2 也分别称为酸性 FGF 和碱性 FGF，两者具有 55%的同源性。FGF-7 也称为角质形成细胞生长因子。基于系统发育分析的观点，FGF 可分为七个亚家族。其中，FGF1、FGF4、 FGF7、FGF8、FGF9 属于旁分泌家族成员，FGF19 亚家族是内分泌亚家族，FGF11亚家族则在细胞内发挥作用。旁分泌型FGF 主要通过肝素/硫酸乙酰肝素作为辅助因子激活 FGFR。内分泌FGF 通过 Klotho 蛋白激活 FGFR。

FGFR 家族由四个成员组成，命名为 FGFR1-FGFR4，由独立基因分别编码而成。 FGFR 是单链糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区等三部分组成，属于跨膜酪氨酸激酶受体，通过硫酸乙酰肝素或Klotho 依赖性途径接受配体 FGF 信号的激活。FGFR 的胞外区域包含三个免疫球蛋白样结构域，跨膜区为跨膜螺旋，胞内区为酪氨酸激酶区。

FGFR 信号通路参与众多人体细胞的正常生物学行为，如细胞增殖、分化、生长、迁移、血管生成等。FGFR 通路也可加速肿瘤细胞生长、增殖和新生血管形成，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。

2.       FGFR 在胆道肿瘤的遗传改变类型

FGFR 信号通路是 BTC 一个重要意义的潜在靶点。FGFR2 的融合、突变和扩增是

BTC 众所周知的遗传改变。在 BTC 中，导致 FGF/FGFR 信号通路异常激活的原因更多

是 FGFR 融合突变。据报道，胆道癌中有 13%~20%的患者携带 FGFR2 融合改变。这些患者很有可能对 FGFR 抑制治疗敏感。另外的研究表明，在肝内 BTC 患者中，FGFR2基因融合/易位发生率达 13%~17%。

研究表明，FGFR 1/2/4 在胆管癌细胞系的表达增高。FGFR4 高表达也与 BTC 不良预后相关。

FGFR2 胞外段的框内缺失突变是新近发现的 BTC遗传改变。有研究发现了两个 BTC 病例带有相同的 FGFR2 p.H167_N173del 改变。该缺失的体外表达可导致肿瘤转化性生长，并且其生长可以被FGFR 抑制剂所抑制。FGFR2 胞外域框内插入缺失比较罕见，也是潜在治疗靶点。

3.       FGFR 抑制剂治疗 BTC 研究现状

目前以 FGFR 为靶点的靶向药研发如火如荼，从最早的多靶点抑制剂到全FGFR 抑

制剂再到选择性的 FGFR 抑制剂。现分述如下：

(1)    Infigratinib

FGFR 泛抑制剂 infigratinib（(BGJ398，诺华），作用于 FGFR1,2,3，是一类广谱的 FGFR 抑制剂，对 FGFR1 抑制活力最强，IC50 值小于 10nmol/L；对 VEGFR 也表现出抑制活性，但活力比对 FGFR1-3 低约 70-100 倍。Infigratinib 可诱导体外培养胆管癌细胞死亡，并在动物研究中证实可以抑制癌细胞生长。

一项开放标签 II 期研究（ ClinicalTrials.gov Identifier： NCT02150967 ）探索了Infigratinib二线治疗 mBTCs 的疗效和安全性。该研究的纳入人群为FGFR-2 突变、且既往接受标准一线化疗失败的mBTCs。主要研究终点为总有效率（ORR）。Infigratinib 的用法为125 mg，口服，每日一次，连续服用3 周，每 4 周重复。 共有 71 例患者入组，其中35 例是女性，中位年龄 57 岁，48 例具有 FGFR2 融合，8 例 FGFR 突变，3 例 FGFR扩增。结果表明，18 例部分缓解（PR），41 例稳定（SD），8 例进展（PD），ORR 为 25.4%，疾病控制率（DCR）达 83.6%，肿瘤缓解和稳定患者仅见于FGFR 基因融合者。生存期方面，中位无进展生存期（PFS）为 6.8 个月，中位生存期（OS）为 12.5个月。总体安全性良好，主要不良反应包括疲劳、高磷酸盐血症、粘膜炎、胃肠道不适和关节痛等。

2020 年 12 月 2 日，美国FDA 已接受 infigratinib的新药申请，用于治疗 BTCs，同时 FDA还授予该药优先审评资格。

一个 III 期临床研究拟头对头比较 Infigratinib 对比 GP 方案一线治疗 FGFR 突变

mBTC 的疗效和安全性（Proof 研究，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03773302），目前

正在患者招募阶段。

(2)    Pemigatinib

Pemigatinib（信达生物）是一种选择性、口服 FGFR-2 抑制剂。FIGHT-202 研究是一个 II 期临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02924376），旨在探索Pemigatinib二线治疗 mBTCs 的初步疗效和安全性。Pemigatinib 的用法为 13.5mg，每日一次，口服 14 天，每三周重复，直至疾病进展，或不可耐受的毒副反应。FIGHT-202 研究分为三个队列，队列 A 为 FGFR2基因融合或重排患者；队列B 为 FGFR 其它遗传学改变患者；队列 C 为无 FGFR 遗传改变的患者。2019 年欧洲肿瘤内科大会报道了 FIGHT-202 研究的初步结果（截止日期：2019年3 月 22 日）。队列 A 共计入组 107例患者， ORR为 36%，DCR 达 82%，其中 3 例 CR，35 例 PR，中位缓解期（DOR） 7.2 个月，中位 PFS达 6.9 个月，中位 OS 达 21. 1个月；队列B 入组患者 20 例，没有缓解病例，DCR 40%，中位 PFS 和 OS分别为2.1 个月和 6.7 个月；队列 C 入组患者 18 例，也没有缓解病例， DCR 22%，中位 PFS和OS 分别为 1.7 个月和 4.0 个月。 不良反应方面，因不良事件停药者 14%，最常见的不良反应依次为口腔炎（n = 11）、手足综合征（n=5）、关节痛（n

= 5）及指甲脱落 （n = 2）等。

Pemigatinib 治疗 FGFR2 重排/融合 BTC 患者显示出了良好的疗效和安全性。2020年 4 月 17 日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式宣布批准 pemigatinib 上市，作为首个治疗FGFR2 基因融合/重排的经治 BTCs 的靶向药。

2021 年 ASCO 大会报告了来自 FIGHT-202 研究成熟的疗效和安全性数据。至数据收集截止日(截止日期：2020 年 4 月 7 日)，共 147 例患者被纳入(其中 A 组，n=108；B组 n = 20；C 组 n = 17；FGF/FGFR 状态未确定，n=2)；中位随访时间为 30.4 月，中位治疗时间为 5.9 月。独立评审中心评定的 ORR 为 37.0%；A 组的 mOS 为 17.5 月 (95% CI, 14.4-22.9)；有治疗应答者(n=40) vs 无应答者(n=68)的中位 OS 分别为 30.1 月(95% CI, 21.5-NE)vs 13.7 月(9.6-16.1)。

一项正在进行的 3 期临床研究，旨在评估 Pemigatinib 对比吉西他滨联合顺铂一线治疗 FGFR2 重排/ 融合的 BTCs 的有效性和安全性（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03656536）。国内复旦大学中山医院也正在开展一项Pemigatinib 治疗 FGFR2 基因重排 mBTCs 的 II 期临床试验， 计划入组 54 例患者， 目前正在计划入组阶段

（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04256980）。

(3)    TAS-120

TAS-120（又名 futibatinib，日本大鹏）为高选择性、不可逆的泛 FGFR 抑制剂，有助于克服 FGFR 的耐药难题。2021 年 04 月 05 日 FDA 授予 TAS-120 突破性药物资格，用于治疗携带 FGFR2 基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的mBTCs。FDA 授予TAS-120 孤儿药称号。在 I 期试验中，该药治疗 28 例 FGFR2 融合胆管癌患者的 ORR为 25%，7 例患者达到了确认的(PR，DCR 达 79%。其中，4 例患者对 infigratinib 或者其他 FGFR2 抑制剂耐药，接受 TAS-120 治疗后，2 例患者产生了肿瘤退缩，另外 2 例患者病情稳定，持续了5~17 个月。2020 ASCO 会议上也报道了该药的 II 期临床数据。 FOENIX-CCA2 (NCT02052778)是一项单臂多中心 3 期研究，纳入了带有 FGFR2 基因融合或其他重排的局部晚期/转移性不可切除 BTC 患者，所有患者接受TAS-120 治疗。结果表明，ORR 为 34.3%，所有患者均为 PR，DCR 为 76.1%，mDOR 为 6.2 个月，mTTP为 1.6 个月。最常见的治疗相关不良事件(所有级别；≥3 级)分别为高磷血症(79.1%， 25.4%)、腹泻(37.3%，0%)和口干(32.8%，0%)。

(4)   Derazantinib

Derazantinib（（BAL087，瑞士巴塞利亚药业）也是一种泛 FGFR 激酶抑制剂，对 FGFR1、2、3 具有很强的活性，且针对 FGFR2 融合，突变/扩增均有效。2019 年 ASCO大会上公布了多中心临床研究结果，在针对含有 FGFR2 基因融合的肝内 BTCs 的临床 1/2 期研究 (NCT01752920)，共纳入 44 名肝内 BTC 患者，非随机分为三组，FGFR2 融合组(N=29)、FGFR 突变/扩增组(N=6)和无 FGFR 基因异常组(N=9)。结果表明，FGFR2融合组、FGFR 突变/扩增组 ORR 分别为 21%和 0%； DCR 分别为 83%和 67%，没有 FGFR2 异常的患者 DCR 为 22%。中位随访20 个月，mPFS 分别为 5.7 和 6.7 个月。

(5)   JNJ-42756493

JNJ-42756493 （又名 Erdafitinib，杨森制药），是高选择性泛 FGFR 抑制剂，对 FGFR家族所有成员 (FGFR1-4) 的 IC50 都在低浓度摩尔范围内，而对VEGFR 的活性影响甚微。LUC2001 研究是一项针对 FGFR 改变的 mBTC 患者的开放标签、多中心IIa 期研究，结果显示，ORR 为 50%，均为 PR，DCR 为 83.3%；中位 DOR 为 6.83 个月；中位 PFS 为 5.59 个月。在 10 个可评估的 FGFR2+患者中，ORR 为 60.0%；DCR 为 100%；中位 PFS 为 12.35 个月。亚组分析显示，对于FGFR 突变或融合的亚洲患者，mPFS 达到 12.35个月，疗效令人鼓舞，安全性可接受。

(6)   Debio-1347

Debio-1347（瑞士德彪制药集团）是一个选择性 FGFR1/2/3 小分子抑制剂。欧洲药

监局于 2017 年 11 月授予 Debio-1347 孤儿药资格认定，用于治疗mBTCs。FIH 研究

（NCT1948297）纳入了 FGFR 1/2/3 异常改变的 mBTCs，接受 Debio-1347 口服治疗，剂量为每天 60~150mg。共入组 8 例患者，其中 6 例为肝内 BTC，2 例为胆囊癌。在1/8(12.5%) 患者中观察到部分疗效，为FGFR2 5 exon 缺失突变者。

(7)   BLU-554

BLU-554（又名 Fisogatinib， Blueprint Medicines）的作用靶点是 FGFR4（与 FGF19配对），是一种FGFR4 特异性抑制剂。与 FGFR 家族其它成员及激酶相比，BLU9931 对 FGFR4 具有明显的选择性。该药对 FGFR-4 的 IC50 仅为 5 nM，而 对 FGFR1-3 的 IC50范围高达 624-2203 nM，从而避免了对 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的作用。BLU9931 对 FGF19 异常表达的肝癌表现出显着的抗肿瘤活性。目前尚未检索到该药在 BTC 领域的临床试验。

4.       小结

FGFR 小分子抑制剂治疗mBTC 取得了令人鼓舞的成绩。随着首个靶向 FGFR 的胆

管癌靶向药物 Pemigatinib 的获批，胆道肿瘤的靶向治疗时代已开启。Pemigatinib 治疗 FGFR2 重排/融合 CCA 患者显示出了良好的疗效和安全性。另一个泛 FGFR 抑制剂 Infigratinib 在治疗化疗难治型胆管癌患者中也疗效显著。NCCN 指南对 FGFR 融合/重排的 mBTCs 推荐 Infigratinib 或 Pemigatinib 二线治疗（2A 证据）。2020 版 CSCO 指南尚未推荐 FGFR 抑制剂 mBTCs 治疗。另外，其它领域的分子靶向治疗也取得了丰硕的成果。靶向 IDH1突变的药物业已推荐作为 mBTCs 的二线治疗。MEK 抑制剂、抗血管生成药物、抗体偶联药物和免疫检查点抑制剂等新药在 mBTC 领域也取得了重要进展。分子靶向治疗已深刻改变了 mBTC 的治疗格局。一些更大规模的临床试验正在进行当中，必将为 mBTCs的精准治疗提供更多的研究证据，让我们拭目以待。

成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。

在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。

目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。

FGFR的结构和信号通路

FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。

FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。

癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。

小分子FGFR抑制剂

几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。

选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。

目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。

在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。

任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。

FGFR抑制性单克隆抗体

在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。

在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。

新型FGFR靶向疗法

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。

PROTAC

PROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。

CAR-T细胞

由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。

基于抗体的药物

Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。

Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。

此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。

可溶性FGFR受体

可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。

小结

目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。

参考文献：

1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29