KRAS基因突变

基因：KRAS
突变类型：突变

临床意义：
KRAS 突变可能导致非小细胞肺癌对 EGFR 靶向药物敏感性降低。
1.NCCN指南建议，转移性结直肠需检测RAS基因状态，RAS突变状态是EGFR/ERBB2抑制剂疗效的负向预测因素。
2.NCCN指南对肠癌的一线的推荐，EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗仅适用RAS野生型的左半结肠癌。

发生率：

有适应证药物：

• KRAS靶点合集
• 索托拉西（sotorasib，Lumakras，AMG 510） KRAS-G12C   Sotorasib（Lumakras）  安进（Amgen）
• Adagrasib（MRTX849）
  
  

两种 KRAS G12C 抑制剂被用于临床，可以看出其 ORR 均未超过 50%，KRAS G12C 抑制剂的疗效仍有提升空间。目前增进 KRAS G12C 抑制剂疗效的策略主要包括研发新制剂和联合治疗两大方向。
KRAS G12C 信号通路围绕 KRAS GDP/GTP 循环进行，KRAS 失活状态为 GDP 结合状态，而 KRAS 活性状态为 GTP 结合状态。Sotorasib 和 Adagrasib 均作用于 GDP 结合状态，将 KRAS 锁定在失活状态而发挥药理学作用。新的研发方向将抑制 KRAS GTP 结合状态，RMC-6291、RMC-6236 是其中的代表。另外一种思路是研发选择性 KRAS G12D 抑制剂，MRTX1133 是其中的代表制剂。

临床试验中：

肺癌的分子诊断：KRAS基因

KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次。




中国肺腺癌中KRAS突变亚型  DOI：10.2147/OTT.S96834

RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变；其突变发生率大于ALK、RET、NTRK基因突变总和。

NSCLC发病人群占所有肺癌患者的85%，KRAS突变为最常见NSCLC驱动基因突变之一；G12C突变型在KRAS突变NSCLC患者当中占比最高。在KRAS突变的晚期NSCLC患者中，EGFR、ALK等驱动基因共突变发生率较低；KRAS突变型与驱动基因阴性NSCLC患者，皆难以从EGFR、ALK靶向治疗中获益，且在接受一线标准治疗进展后缺乏确证有效的后线治疗。


KRAS G12C抑制剂抗肿瘤作用机制
KRAS抑制剂通过特异性共价不可逆结合KRAS-GDP的12-半胱氨酸，将KRAS锁定在失活状态，降低结合GTP的活化KRAS的蛋白水平，活化KRAS水平下调则直接抑制MAPK通路的信号传导，从而阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖；同时也可以抑制其他下游通路，诱导肿瘤细胞凋亡，最终达到抗肿瘤的效果。

KRAS突变在RAS基因突变中最为常见（85%），NRAS和HRAS突变分别为12%和3%，中国人群中KRAS 突变率约12%，KRAS G12C突变率在非小细胞肺癌（NSCLC）约占3.6%。
靶向KRAS突变位点的药物研发尚有巨大未被满足的临床需求。目前，KRAS靶向治疗药物主要分为两个大类：靶向KRAS突变位点的药物（mutant-selective drugs）和泛KRAS药物（pan-KRAS drugs）。
靶向KRAS G12C突变位点的特异性KRAS抑制剂包括Sotorasib、Adagrasib、JDQ-443和GDC-6036；间接靶向pan-KRAS突变的抑制剂有SHP2抑制剂、SOS1抑制剂；直接靶向pan-KRAS突变的抑制剂包括以PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）为代表的靶向蛋白降解剂。

特异性KRAS抑制剂

由于CodeBreak200研究中Sotorasib组相比多西他赛组的无进展生存（PFS）优势小，总生存（OS）无显著差异，Sotorasib冲刺FDA常规获批遭遇挑战。根据2023 WCLC会议发布的KRYSTAL-1研究中Adagrasib单药2年随访结果更新，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变晚期/转移性NSCLC的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）80%，中位缓解持续时间（DOR）为12.4个月；颅内PFS较以往报道延长，脑转移患者的中位PFS是6.9个月（2023 WCLC摘要MA06.04）。KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib已被国内外指南推荐用于携带KRAS G12C突变 NSCLC患者的后线治疗。

JDQ443是一种选择性、共价、口服KRAS G12C抑制剂，在KontRASt-01试验200mg BID剂量组的14名患者中，经确认的ORR为57.1%，安全性良好（2023 ASCO摘要9007）。更多联合方案（比如JDQ443+TNO155和JDQ443+替雷利珠单抗）的研究入组正在进行中。

GDC-6036和D-1553单药治疗在l期研究初显锋芒：KRAS G12C抑制剂GDC-6036在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在NSCLC中观察到与KRAS G12C靶点有较高的结合水平（Sacher A, et al. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721.）。D-1553具有良好的抗肿瘤活性，观察到一定的颅内应答，对晚期或转移性NSCLC患者具有良好的安全性（2024 AACR摘要CT246）。
表1. KRAS G12C 小分子抑制剂单药疗效汇总


图片来源于专家讲课幻灯

泛KRAS药物

间接靶向PAN-KRAS突变的抑制剂：SOS1抑制剂阻断鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）SOS1蛋白与处于失活状态的KRAS结合，防止GTP替换GDP，从而抑制KRAS的活性。勃林格殷格翰的BI 1701963抑制剂处于临床阶段，其余的抑制剂还处于临床前阶段，其中BAY-293研究终止。

直接靶向PAN-KRAS突变的抑制剂-蛋白降解剂：以“PROTAC蛋白降解剂”为代表的药物能够利用细胞的蛋白降解机制，靶向降解特定蛋白。

靶向KRAS位点的两大类药物各有优劣：




图1.KRAS特异性药物和泛KRAS药物的优势和劣势

KRAS G12C抑制剂的耐药机制及联合治疗探索



KRAS G12C抑制剂的耐药机制包括内源性耐药和获得性耐药。获得性耐药包括在靶（on-target）耐药、脱靶（off-target）耐药和组织学转化。克服耐药策略之一是同时阻断上游、下游和并行通路，因此联合治疗或许能克服KRAS抑制剂耐药。

联合SHP2i：JDQ443联合SHP2抑制剂展现克服耐药潜力。在Ib/II期KontRASt-01试验中，JDQ443联合TNO155显示出初步抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，是一种具有潜力的联合治疗模式，尤其在KRAS G12C抑制剂经治的患者中可能是克服耐药的策略之一（2023 WCLC摘要MA06.03）。Sotorasib+SHP2抑制剂RMC-4630在KRAS G12C抑制剂初治人群中亮眼，但需大样本量确证（2022 WCLC摘要OA03.03）。

联合化疗：在SCARLET研究中，一线Sotorasib联合卡铂-培美曲塞治疗KRAS G12C突变NSCLC表现出良好的ORR和耐受性（2023 ASCO摘要9006）。CodeBreak101研究中，Sotorasib 联合卡铂-培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC，一线ORR为65%，二线ORR为54%（2023 WCLC摘要MA06.05），期待后续生存数据的披露以及更大样本的研究来进一步确证该组合方案的有效性。

联合PD-1/PD-L1抑制剂：CodeBreak 100/101研究在58例既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中评估了Sotorasib联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗，其ORR为29%，3-4级TRAE发生率为59%，Sotorasib+IO治疗需权衡获益和风险，关注严重AE尤其是肝毒性（2022 WCLC摘要OA03.06）。Adagrasib+IO一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的ORR为63%（2023 ESMO摘要LBA65）。

联合KRAS通路下游的MEKi、ERKi、RAFi：研究证明，抑制KRAS下游信号通路的丝裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）可能是KRAS突变型NSCLC患者的一种治疗手段。联合MEK抑制剂和KRAS抑制剂似乎也是打破耐药的一条途径。在1b期CodeBreaK 101中，NSCLC组纳入了18例经治KRAS G12C突变阳性患者（3例患者使用过KRAS G12C抑制剂）接受sotorasib+MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗，20%（3/15）达到了部分缓解，86.7%（13/15）达到了疾病控制（2021 AACR摘要LBA6580）。

KRAS G12C靶点未来探索：期待CodeBreak 202研究结果的公布，解答针对PD-L1阴性、KRAS G12C突变阳性晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，应该优先选择免疫+化疗还是靶向+化疗治疗的问题。



KRAS非G12C突变NSCLC治疗进展



与KRAS G12C抑制剂研发热潮相对应的是，KRAS G12C突变占所有KRAS突变的比例并不高，远低于G12D。下一个研究前沿是开发靶向KRAS G12D、KRAS G12V的药物，以及能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS靶向疗法。

靶向KRAS G12D：MRTX1133是首个被FDA批准进入I期临床研究的KRAS G12D抑制剂。ASP-3082是一款新型KRAS G12D降解剂，通过静脉给药能对KRAS G12D突变的肿瘤显示生长抑制作用，同时也伴随着KRAS G12D突变蛋白水平的降低（2023 AACR摘要5735）。

KRAS疫苗可针对多种KRAS突变：临床中的肿瘤治疗mRNA疫苗可分为三大类，即编码免疫刺激物的mRNA疫苗、编码TAAs（肿瘤相关抗原）的mRNA疫苗和编码新抗原（neoantigens）的个性化疫苗。一项KRAS长肽疫苗联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗的I期研究正在开展中。

针对GSTP（谷胱甘肽S转移酶π1）的siRNA治疗：NBF-006是一种泛KRAS的脂质纳米粒包裹的siRNA，在经过多线治疗的KRAS突变NSCLC患者中初显疗效，在治疗同时能够降低脱靶效应，提高患者耐受性（2024 AACR摘要CT040）。
针对KRAS非G12C的药物研发火热进行中，KRAS疫苗和针对GSTP的siRNA都初显疗效，期待更多研究数据的报道。

在KRAS方面，氟泽雷塞于2024年8月在中国获批用于KRAS G12C突变晚期NSCLC的二线治疗。II期临床研究结果显示，ORR为49.1%，中位PFS为9.7个月。11月，格索雷塞也在中国获批，该药研究结果显示，ORR为52%，中位PFS为9.1个月。

纵观KRAS靶向药研发史，各个药物的ORR总体相似，因此如何提升KRAS突变人群的疗效，光从单药治疗探索似乎难以突破。未来，KRAS抑制剂的联合才是新趋势，目前在探索的联合方向包括免疫、化疗、EGFR单抗等。