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概述 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(pheochromocytoma/paraganglioma，PPGL)是起源于肾上腺髓质和副神经节的神经内分泌肿瘤。2022年第5版WHO病理分类提出，将嗜铬细胞瘤和副神经节瘤统称为副神经节瘤。按照新分类，副神经节瘤分为交感神经副神经节瘤和副交感神经副神经节瘤。交感神经副神经节瘤包括位于肾上腺、胸腹盆腔脊柱旁和头颈部的交感神经副神经节瘤，位于肾上腺的副神经节瘤仍沿用传统命名为嗜铬细胞瘤。副交感神经副神经节瘤主要位于头颈部，依据解剖部位命名，包括颈动脉体瘤、颈静脉球瘤、迷走神经副神经节瘤等。 交感神经副神经节瘤分泌过量的儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺）从而引起高血压等临床症状，并造成心、脑、肾等靶器官的严重并发症，甚至会危及生命。早期正确诊断，及时手术切除肿瘤，会极大地改善患者预后，术后多数患者的血压恢复正常。副交感神经副神经节瘤常无分泌儿茶酚胺的功能，患者临床表现隐匿。 病因和流行病学 国外报道，副神经节瘤年发病率大约为0.8/10万，在高血压患者中占0.2%～0.6%，国内尚无流行病学数据。男女发病概率相近，各年龄均可发病，发病高峰30～50岁。约35%～40%的患者为遗传性，已确定20余个遗传性致病基因，最常见SDHB突变，发生率约为10%，其次为VHL、RET、SDHD、SDHC、SDHA、MAX及TMEM127突变等。除胚系突变致病外，体细胞突变也参与肿瘤的发生。根据基因突变后激活的信号通路分三类：1）假性缺氧通路：VHL、SDHx（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2）、HIF2A、FH、PHD1、PHD2、MDH2等基因突变，激活缺氧诱导因子，导致血管内皮生长因子(VEGF)等基因过表达，促进肿瘤细胞生长及血管生成增加；2）激酶信号通路：RET、NF1、MAX、TMEM127、FGFR1、MET等突变导致激酶信号通路异常激活（主要包括PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/ERK通路）；3）Wnt信号通路：CSDE1和MAML3基因的体细胞突变导致Wnt信号激活。此外，体细胞拷贝数变异和表观遗传学改变也参与副神经节瘤的发病机制。
临床表现 患者主要临床表现为高血压，可为阵发性高血压（占25%～40%）和持续性高血压（占50%～60%，包括在持续性高血压的基础上阵发性加重），另有10%～20%的患者血压正常。高血压发作时常伴头痛、心悸、大汗三联征，其他伴随症状有面色苍白、肢端发凉、恶心呕吐、烦躁，甚至有濒死感等。部分患者伴有直立性低血压，患者在直立体位时出现头晕、晕厥。约10%的患者发生危象，表现为严重高血压或高、低血压反复交替发作，并出现心、脑、肾等多器官功能障碍。 除高血压外，儿茶酚胺作用于全身各组织器官，引起一系列临床表现。①心血管系统：长期高儿茶酚胺血症引起心脏损害称为儿茶酚胺心肌病，患者出现心律失常、心力衰竭、心肌肥厚及心肌缺血等表现。60%～70％的患者主诉心悸，20％的患者出现心律失常，最常见为窦性心动过速，也常见房性和室性早搏、房性心动过速和心房颤动等；部分患者出现胸痛、心绞痛甚至急性心肌梗死；部分患者还出现心慌气促、不能平卧等心力衰竭及肺水肿的表现。②消化系统：患者在高血压发作时常伴恶心、呕吐；部分患者便秘，严重者发生麻痹性肠梗阻。③泌尿系统：长期严重的高血压导致患者出现蛋白尿、肾功能不全；膀胱副神经节瘤患者可有血尿及排尿诱发高血压发作。④代谢：部分患者糖耐量减退或糖尿病；基础代谢率增加，患者怕热、多汗、体重减轻。⑤其他：儿茶酚胺引起皮肤血管收缩，患者皮肤苍白、肢端皮温凉，皮肤缺血性溃疡极罕见；肿瘤内出血或肿瘤破裂时患者出现剧烈的腹痛、腰痛，并伴血压剧烈波动。 副神经节瘤常伴有遗传综合征，包括多发性内分泌腺瘤病2型、von Hippel-Lindau病、神经纤维瘤病1型、家族性副神经节瘤1～5型等。基因型影响肿瘤部位、儿茶酚胺分泌类型及肿瘤转移等临床表型。SDHx突变患者多发生头颈部及肾上腺外副神经节瘤，VHL、RET、NF1、TMEM127或MAX突变患者常表现为肾上腺嗜铬细胞瘤；SDHB和FH突变的肿瘤容易发生转移；RET和NF1突变肿瘤可分泌肾上腺素，而VHL、SDHx突变肿瘤以分泌去甲肾上腺素为主。 辅助检查 1.测定血浆和24h尿儿茶酚胺及其代谢产物 儿茶酚胺包括去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、肾上腺素（epinephrine，E）和多巴胺（dopamine，DA），代谢产物包括甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine,NMN)、甲氧基肾上腺素(metanephrine,MN)和3-甲氧酪胺（3-methoxytyramine，3-MT）、香草扁桃酸(vanilmandelic acid, VMA)。首选定性检查为血浆游离或尿NMN、MN，诊断灵敏度95%～100%、特异度69%～98%；其次为血或尿NE、E、DA及3-MT、VMA。儿茶酚胺诊断灵敏度69%～92%，特异度72%～96%。 2.嗜铬粒蛋白A和神经元特异性烯醇化酶 对副神经节瘤诊断并非特异，在副神经节瘤中升高常提示转移。 3.影像学 对位于胸腹盆腔的肿瘤首选CT平扫加增强检查。MRI对颅底和颈部肿瘤以及脑转移、肝转移病灶的显示优于CT；对CT造影剂过敏以及需要避免放射性暴露的患者可用MRI检查。 4.核素显像 包括间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)显像、生长抑素受体显像（主要包括99mTc-SSA SPECT、68Ga-SSA PET/CT）以及18F-FDG-PET/CT等，各显像方法各有优势，应根据患者的临床情况选择检查方法，其中，MIBG显像对副神经节瘤的诊断特异度很高，68Ga-SSAPET/CT对于转移病灶的诊断灵敏度在现有的核素显像方法中最高。 5.基因检测 对所有副神经节瘤患者均推荐进行遗传性致病基因检测。 诊断 副神经节瘤诊断包括定性和定位诊断。根据患者的典型临床表现，结合测定血和尿儿茶酚胺及其代谢产物升高，影像学检查明确肿瘤部位，MIBG和生长抑素受体显像提示肿瘤放射性高摄取，可临床诊断为副神经节瘤。绝大多数副交感神经副神经节瘤患者无明显临床表现，血和尿儿茶酚胺及其代谢产物正常，对这部分患者的诊断主要依据典型的肿瘤影像学表现及核素显像中肿瘤呈放射性高摄取。对确诊的副神经节瘤患者需要进一步明确基因诊断及并发症情况。 鉴别诊断 常见的需要与副神经节瘤鉴别诊断的疾病如下。 1.原发性和其他继发性高血压 患者表现为持续性高血压，部分患者血压波动较大，并伴头痛、心悸等症状，临床表现上容易与副神经节瘤混淆，检测这些患者的儿茶酚胺及其代谢产物水平正常，影像学检查不能发现肿瘤。找到其他继发性高血压的病因能帮助鉴别诊断。 2.其他导致阵发性高血压的疾病 精神性疾病如焦虑、惊恐发作的患者可表现为阵发性血压升高，同时伴头痛、心悸、多汗、焦虑等，临床表现类似副神经节瘤高血压发作，但患者常有精神诱因，且在发作时多伴胸闷、憋气、过度换气。其他内科疾病如癫痫发作、心绞痛、哮喘发作以及更年期女性也可出现阵发性血压升高，检测这些患者血及尿儿茶酚胺及其代谢产物正常。 3.肾上腺占位和腹膜后占位 除副神经节瘤外，肾上腺占位还包括肾上腺皮质腺瘤和腺癌、肾上腺增生、髓样脂肪瘤、肾上腺结核、转移癌、囊肿、出血等，腹膜后占位还有Castleman、肿瘤腹膜后淋巴结转移、神经纤维瘤、神经鞘瘤、淋巴瘤等。部分肾上腺皮质肿瘤可分泌皮质醇或醛固酮导致患者出现库欣综合征或原发性醛固酮增多症，进行相关的激素检测有利于诊断。大多数肾上腺皮质肿瘤无分泌功能，这些肿瘤以及其他肾上腺及腹膜后占位需要与副神经节瘤进行仔细鉴别。这些患者常无高血压，儿茶酚胺及其代谢产物检测正常，MIBG显像及生长抑素受体显像显示这些肿瘤无放射性摄取。 治疗 副神经节瘤诊断明确后应尽早手术切除，手术是其根治的唯一方法。充分的术前药物准备和完备的围手术期管理是降低手术风险、使手术获得成功的关键，术前需要建立以内分泌科和泌尿外科为主导的多学科协作团队。 1.术前准备 用α-受体阻滞剂进行术前准备，常用药物为酚苄明和多沙唑嗪，从小剂量开始，逐渐增加剂量，根据心率和血压情况，可加用β-受体阻滞剂（需在加用α-受体阻滞剂后）和钙通道阻滞剂，并增加液体摄入量，必要时术前输注晶体及胶体溶液扩充血容量。术前用药物拮抗过量儿茶酚胺的作用，使血管床扩张，增加有效循环血容量，控制血压，纠正心律失常，改善心肺和其他脏器功能，以减少围手术期及术中血流动力学波动及并发症发生。需要进行充分的术前准备及仔细的临床评估，如患者血压控制正常，血容量恢复，体重增加，肢端皮肤温暖，微循环改善，高代谢症候群及糖代谢异常得到改善后，可考虑手术，一般术前准备2～4周。伴儿茶酚胺心肌病的患者应延长术前准备时间到3个月以上，待心肌损害恢复至较好状态后，再接受手术治疗。 2.手术治疗 腹腔镜下或开腹手术切除肿瘤，副神经节瘤的手术和麻醉风险均较大，术中需严密监测血流动力学改变。 3.术后管理 术后在重症监护病房监测并处理血压、心率和血糖波动，待血流动力学平稳后转入普通病房。术后部分患者会出现肿瘤局部复发或远处转移，因此患者需终生随访。所有患者术后需要每年检测血或尿儿茶酚胺及其代谢产物并结合影像学检查以筛查局部复发或远处转移，以及新发肿瘤；高风险患者（年轻、遗传性、肿瘤体积大、Ki-67指数高）应每6个月随访1次。 转移性副神经节瘤的治疗 转移性副神经节瘤的治疗需要个体化。对病情进展缓慢的患者可以密切随诊观察。如病灶对MIBG显像或生长抑素受体显像摄取好则可选择MIBG治疗或肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）。病情进展较快的患者选用化疗，包括采用环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪（CVD）方案或替莫唑胺治疗。靶向药物，如酪氨酸激酶抑制剂治疗对部分患者有较好的临床疗效。其他全身治疗，如免疫治疗等，现在正在研究中。对肿瘤负荷大且病情进展较慢的患者可行减瘤手术，骨转移病灶可选择局部放疗或椎体成形术，肝转移病灶可行消融及栓塞治疗。有报道生长抑素类似物在部分患者中能减少激素分泌。
诊疗流程（图60-1） 图60-1 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤诊疗流程 北京协和医院内分泌科 童安莉 参考文献 [1] METE O, ASA SL, GILL AJ,et al. Overview of the 2022 WHO classificationof paragangliomas and pheochromocytomas. Endocr Pathol, 2022,33(1):90-114. [2] LENDERS JW, DUH QY, EISENHOFER G, et al.Pheochromocytomaand paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin EndocrinolMetab, 2014,99(6):1915-42. [3] 中华医学会内分泌学分会. 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识(2020版).中华内分泌代谢杂志,2020,36(9):737-749. [4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤诊疗指南,2022, 109-136.
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