国际侵袭性纤维瘤病工作组：侵袭性纤维瘤病的管理（2020）

指南于 2020 年 1 月发表在欧洲癌症杂志 上面，作者为一个叫做“硬纤维瘤协作组”的组织，这个组 织虽说是 2018 年在意大利米兰的一个会议上做出的一个共 识，但因它是包含了来自北美、欧洲、日本等国研究硬纤维 瘤为主的专家在一起达成的共识，因此也可以理解为一个全 球性的治疗指南。
Desmoid Tumor Working Group. The management of desmoid tumours: a joint global consensus-based guideline approach for adult and paediatric patients[J]. Eur J Cancer, 2020, 127:96-107.



1.侵袭性纤维瘤常识
首先，我要给病友们科普一下，“硬纤维瘤”、“”侵袭 性纤维瘤“、”韧带样纤维瘤“和”纤维瘤病“是同一个病， 只是叫法不同。
对于这个病，根据流行病学统计数据，好发于女性，根 据国际文献记载，男女发病比例大约为 1:3，但是我们国内 的男女病患数据没有这么大大差异，女性稍多，但是也没达 到 1:3 这个比例。它可以发生于任何年龄段，根据我们的经 验，最小的病人有不到一岁的新生儿，年龄最大的患者甚至 达到了 82 岁，但是平均和中位发病年龄(发病高峰)一般 在 30 岁左右。



关于这个病的治疗方法，传统上分为手术、放疗、药物治疗三大块。其中药物治疗又分为化疗和靶向治疗。另外，随着现在大家对这个病的认识进一步加深，总的趋势是更倾向于保守观察和药物治疗。手术和放疗的地位，在这个病的治疗比例上已经大大下降，稍后我会给大家做详细说明。

关于手术治疗硬纤维瘤，有一个很有意思的数据。大家 知道切肿瘤有“切得干净”和“切得不干净”两种情况，也 就是我们常说的“切缘阴性”和“切缘阳性”。现在发现， 对于第一次手术的患者，不管切缘阴性还是阳性，他的复发 率是差不多的。但是如果复发以后再做手术，切缘阴性的效 果会比切缘阳性的强，这个差别给了我们两个启示:一是这 个病的初次诊断特别重要，很多病友可能是在当地发现长了 个肿块，没有做任何病理穿刺就直接切除，做完手术后才发 现是这个病，这样就丧失了第一次扩大切除的机会，如果第 一次手术能做到扩大切除的话，其实是可以达到一个比较 好、比较满意的肿瘤控制效果的。

国际上有一个所有肿瘤科医生公认的指南，叫 NCCN 指 南，这个指南给出了治疗硬纤维瘤能使用的一些药物，包括 非甾体抗炎药、抗雌激素治疗(治疗乳腺癌的他莫昔芬、托 瑞米芬等药物);另外，化疗药物包括甲氨蝶呤、长春新碱、 长春瑞滨、多柔比星、多柔比星脂质体等都是可以用来治疗 这个病的。关于小剂量干扰素也有一些国外学者在进行研究;另外指南里面推荐能够使用的靶向药物有伊马替尼、索拉非尼等，得到推荐的原因是这些药物对于治疗硬纤维瘤的作用有一些大规模的临床试验的证据予以支撑。

以上内容是关于硬纤维瘤的一些基本常识，下面的内容我们将正式开始对硬纤维瘤欧洲最新治疗指南的解读，这个指南，相对于我们之前对治疗硬纤维瘤的认识，有些地方做了比较大的更新。


2.生长方式、发病率及保守观察
这个病呈局部侵袭性生长的趋势，因为这种侵袭性生长 趋势，患者比较容易局部复发。虽然如此，但是大家一定要 认识到这个病不是恶性的，它不会发生转移。但是这个病的讨厌之处在于它经常在肢体和躯体上形 成多发病灶，有的病友可能深有体会，可能一开始只是长了 一个包，但是反复手术以后，可能在原来肿块的上端下端又 会长出新的包块，而且我们发现这种包块有沿着血管神经束 生长的趋势。有的患者的肿块原来长在脚上，后来可能慢慢 的就长到小腿大腿，甚至长到了臀部，这种生长方式我们叫 做向心式生长——从远端向距离心脏近的这个方向生长。但 是，也有一种远心端的生长方式，可能有的病友肿瘤长在臀 部，反复手术以后可能长到大腿再长到小腿。这也是这个肿 瘤很奇怪的一个特点，也是它区别于其它的肿瘤的一个很重 要的生长方式。

近几年这个病的发病率有升高趋势，大概十年前的数据 显示发病率为百万分之 2 到 4，就是 100 万人里面可能每年 有 2 到 4 个新发病的，但是现在这个数据提高到了 5 到 6， 就是说每年可能 100 万人里有 5 到 6 个新发病人。
这个病可以发生在腹壁、腹腔内，也可以发生在腹壁、 腹腔以外的其他任何位置，有大概 5%-10%的患者，可能合并 一个叫 FAP 的病，FAP 叫做家族性腺瘤性息肉病，主要是表 现为结肠多发息肉，这种息肉会演变成结肠癌。如果是有这 种疾病的患者同时合并硬纤维瘤，就称之为 Gardner 综合症， Gardner 综合征是一种常染色体显性遗传病，有一半的概率 遗传给自己的后代。
任何肿瘤在治疗之前都是必须先做穿刺活检明确性质 的。有的患者可能会觉得穿刺以后肿瘤有所增大。情况真是 如此吗?这个指南里通过一些回顾性研究，得出了一个结 论，就是这种穿刺以后感觉肿瘤增大或是疼痛的，并不意味 着穿刺刺激了肿瘤的生长，可能是因为肿瘤里面有出血，大 家不用对穿刺太紧张。
我们之前提到这个肿瘤的生长方式是很多变的，最近的 研究还观察到一个情况，它可能长期稳定也可能会持续生 长，甚至还有可能自行消退。但是，肿瘤越大，持续生长的 可能性越大，也就是说体积比较大的肿瘤，治疗起来可能会 比较困难一些，同时，也不太适合采取观察的这种保守疗法。

另外呢，病友们可能很关心，确诊以后什么时候开始治 疗比较好?或者说以前做完手术但不知道是这个病，现在又 复发了，复发以后什么时候开始治疗比较好?对此，最新的 指南提出了一个建议，我们可以简单归纳为一句话，叫做“不 长就不治”。就是说，不管你是原发的还是复发的患者，首 先是先观察，而且我们建议连续观察两次——连续通过两次 的影像学检查做复查(超声、CT 或核磁)，只有两次复查都 表现出肿瘤有较前增大的生长趋势时，我们才需要积极干 预。
现在这个欧洲指南对硬纤维瘤从诊断到治疗整个流程 提出了明确的建议:首先，怀疑得了这个病，需要先做一个 诊断，通过粗针穿刺活检取到病理来确诊;确诊以后，第一 步是积极观察，就是刚才我说的我们可能需要每三个月复查 一次核磁，至少连续复查两次，观察到肿瘤进展才需要治疗。 如果肿瘤连续两次观察都在进展(都在增大)，后面该选取 何种治疗方式取决于它的发生部位。


3.进行手术的相关原则
目前，这个指南认为只有长在腹壁的硬纤维瘤首选手 术，其它的不管是长在腹腔内的、腹膜后的、盆腔的、肢体 的、胸壁的或者是头颈部的，都应该是首选药物治疗。大家 注意，这一点是跟以前相比最大的一个不同，就是说在这些部位的治疗里面，根据部位不同选择不同的治疗方式，而只有腹壁这个位置是首选手术的，其它部位都是首选药物治 疗。


我们下面来说一下手术原则，就手术来而言，扩大切除达到阴性切缘是手术的一个目标，也是我们需要达到的一个理想的状况。但是切缘阳性也是可以接受的，什么时候可以接受这种情况呢?就是说，当扩大切除会导致肢体和器官功能和外观的巨大损失，那我们在这种情况下可以牺牲切缘的阴性，只要能达到肉眼感觉干净了，镜下切缘，哪怕还有一些在显微镜下可见的残存肿瘤细胞也是可以接受的。


手术的第二个原则是如果术前已经预判到，有可能出现 镜下切缘阳性的情况，这种情况下，除了手术，更应该考虑 其他的保守的药物治疗的方式。而且即使手术中出现了切缘 阳性的情况，我们也不推荐做术后放疗，或者是再次做扩大 切除手术。很多病人可能在一开始把这个瘤当做普通的肿瘤 给切除了,切缘有可能是阳性的。这种情况下，很多很多病 友可能会疑惑，不知道是不是要马上做放疗或者马上做扩大 切除手术。根据目前的指南，不需要这么做，可以先保守观 察，确认它复发，而且是之后有持续生长的情况，才需要治 疗。


4.进行放疗的相关原则

什么情况下可以考虑放疗呢?指南上提到在一些特定
的情况，比如患者年纪大，不能耐受手术，不能耐受药物治疗，或者是患者有一些合并症，不太适合手术或者药物治疗， 或者是这个病变生长得太快，可能会威胁重要脏器，这种情 况下才可以考虑做放疗。值得提出来的是放疗的副反应，特 别在年轻人身上，可能会导致肢体发育障碍，肢体关节挛缩， 甚至严重的话会导致放射后肉瘤，这我们已经在个别病人身 上看到了，有个别患者放疗以后发生了纤维肉瘤，纤维瘤病 瘤变成了恶性的肉瘤，所以说，我们现在对年轻患者不提倡 做放疗。


5.关于 Gardner 综合症
下面呢，我们讲一下之前提到的就是家族性腺瘤性息肉 病合并硬纤维瘤叫 Gardner 综合症，我们群里有好几个病友 都是这种情况，Gardner 综合症跟一般的侵袭性纤维瘤相比， 可能会更具侵袭性，同时常会表现出多病灶生长的方式。而 且这种 Gardner 综合征相关的肿瘤，大部分是长在腹腔和腹 膜后的，这种情况下，可能会对生命造成一定的影响，因此 呢，我们会采取更积极的药物治疗方法。


6.药物治疗
[西乐葆]:
西乐葆是我之前提到的指南推荐的非甾体抗炎药的代 表，目前的临床试验提示，西乐葆联合抗雌激素(他莫昔芬 托瑞米芬这类抗菌药物)治疗，没有显现出很好的效果，因此并不推荐它用于硬纤维瘤的常规药物治疗。


[靶向药物]:
硬纤维瘤常用靶向药的副反应的主要是有乏力、皮疹、 高血压和胃肠道反应等。靶向药物最早和最常用的是伊马替 尼。伊马替尼的特点是有比较高的肿瘤控制率，能够有 60%-80%的概率让肿瘤达到一个稳定的状况。但是它的缩瘤 率(就是让肿瘤缩小的几率)相对较低，不同的研究显示伊 马替尼的缩瘤率大概在 6%-19%左右。
此外，有两种新的靶向药，2018 年在一个叫做 ASCO 的 国际知名的肿瘤会议上公布了研究结果，一个是索拉非尼， 一个是培唑帕尼。索拉非尼是可以治疗肝癌和肾癌的药物，现在又把它用 在硬纤维瘤上作了一些研究，关于这个药，他们的研究方案 是 400 毫克/每天，缩瘤率达到了 33%，就是说将近有 1/3 左 右的病人服用索拉非尼后肿瘤能够得到缩小。这个药虽然实 验里面推荐的剂量是每天 400 毫克，但是也发现如果把剂量 减低到 200 毫克(即一半的剂量)，患者也是能够获益的， 也就是说，患者这种小剂量的靶向治疗也能收到一定的效 果。培唑帕尼是美国 FDA 批准的，第一个用于软组织肉瘤的 靶向药(软组织肉瘤是一种恶性的肿瘤，跟我们这种硬纤维 瘤是不一样的)，但是现在也尝试用这个药来治疗硬纤维瘤，李推荐剂量是每天口服 800 毫克，但是在我们的临床应用中发 现，这个剂量对于中国人的体质而言可能会相对太大，相关 副反应可能会比较大，对此做了一些调整，我们很多病人是 按照 600 毫克/每天的剂量服用。这个药的有效率和索拉非 尼差不多。值得指出的是，根据目前已有的试验证据，对硬纤维瘤有效的靶向药的，就这三个——伊马替尼、索拉非尼和培唑帕尼。但是我知道很多病友或者是一些其他外地的大夫在推荐病友们吃阿帕替尼和安罗替尼。理论上来讲，阿帕替尼、安罗替尼和培唑帕尼、索拉非尼等都是类似的药，但是医学上认为只要没有证据证明它有效，就不应该随便滥用。我们既然有试验已经证实有效的这三种药，所以我们在选择的时候应该首选考虑这三种药，虽然理论上安罗替尼和阿帕替尼也可能有效，但是因为没有实验证据支持，尽量不要把它作为首选。


[化疗]:
接下来，我们说一下化疗。现在一些针对硬纤维瘤的化疗，不管是使用甲氨喋呤、长春瑞滨、还是多柔比星，它都是一种小剂量的化疗。小化疗:我们常用的方案主要有两个，一个就是病友们 比较熟悉的小化疗，这个方案主要是采用甲氨喋呤和长春瑞 滨这两个药。关于甲氨喋呤，国际上一般还是用口服的，也有静脉输液一周输液一次的用法，但是治疗效果远远不如口服，所以说还是坚持用每天或者一周五天这种口服的剂量。关于长春瑞滨，以前主要是用输液的方式，每周一次，但是现在出了口服的胶囊产品，这样就大大方便了患者，毕竟这样就不用置管，不用每周去医院输液，现在有很多病友在使用单纯的口服甲氨蝶呤和长春瑞滨的方法，有效率跟输液的形式相比，应该是差不多的。小化疗的缩瘤率大概在 35%-40%之间，化疗有个特点， 就是瘤体很少在治疗的初期就缩小，经常是在药物治疗(即 化疗)开始后三个月到半年左右时间才能观察到肿瘤缩小， 还观察到一个有趣的现象，就是一旦这个肿瘤在药物的作用 下有所缩小，停药以后，这个肿瘤还能再持续缩小。有的病友可能感觉药物治疗的初期，肿瘤还在长，不确 定化疗是否有效。我经常给患者打这样一个比方，比如说你 正在以 60 公里/每小时的速度往东行驶，你要想掉头往西， 你肯定得先减速，速度减到零你才能掉头，在减速过程中， 这个车也是在往前开的，所以说我们医学上认为只要你在用 药的第一次评估之前，肿瘤增大不超过 20%，我们还是认为 它是有效的。有的病友关心药物治疗能够控制多长时间，关于这个问 题，现在还没有一个特别明确的数据，我们之前对小剂量化 疗统计的结果，将近 40%多不到 50 的患者，停药 5 年以后，肿瘤还能得到持续稳定甚至是缩小。国际上的研究数据也证 明了就是有 50%-70%的患者能够达到一个比较长期的疾病控 制。值得注意的是，如果说肿瘤先得到药物治疗，有效控制了一段时间之后再反弹的话，我们还可以接着尝试用以前的方案，也可能会获得同样的效果、但是在用以前的方案时，我们需要注意它的副反应问题，特别是甲氨蝶呤，如果长期口服，可能会出现一个比较严重的副反应，叫做肺纤维化，此外对肝脏和生殖也有一定的影响。所以我们现在治疗的周期，一般最多就是一年半，很多患者可能先用了一年的甲氨蝶呤，觉得效果还不错。但是可能过一段时间，三五年之后再长，问我能不能再用这个方案，我们最多也就是让患者再吃半年，再长的话就不敢用了。但是也有个别患者吃到了两年，但是因为存在个体差异，为了安全最好还是控制在一年半以内。现在关于化疗，国外也有一个新的研究，就是单纯口服 长春瑞滨，但是它用的剂量比较大，一周吃 80 到 90 毫克， 根据他们的报道，这种治疗方式也会有一个不错的效果，但 是因为这篇文章他仅仅是在一个会议上发表，并没有作为论 文正式发表出来，因此对它的可靠性我们现在暂时存疑，就 先不推荐患者作为一个常规选择。大化疗:现在我们来讲一下大化疗，大化疗是以蒽环类 药物为基础的一种治疗方案，蒽环类药物包括多柔比星、表 柔比星、吡柔比星等，这类药物可能都有患者用过，目前最 新的是多柔比星脂质体，这个药物跟其他药物相比，主要是 心脏毒性远远小于前面几种药物，关于这个方案的化疗，特 点就是缩瘤率比较高，缩瘤的时间会比较短。一般我们用在 一些快速生长或者是腹腔内、胸腔内比较容易威胁到生命或 者威胁重要脏器的情况下。关于它的用药周期，我们有患者 最多用到 12 个周期，效果不错，反应也不大，但是目前国 际上推荐的一般是六到八个周期。



[药物治疗方案的选择顺序]:
刚才说了这么多的药物治疗，包括靶向治疗、小化疗、大化疗，那么哪种方案该作为第一选择，哪个作为第二，第三呢?现在国际上也没有一个共识，国际上只是推荐说应该由低毒性到高毒性这么一种梯度进行选择，就是先用毒性低的药物再用毒性高的药物，但我认为这个观点比较片面。我觉得方案的选择应该基于以下五个方面来进行:第一是证据级别;第二是缩瘤率，第三是肿瘤的控制率，第四是我们给药的便利性，比如说口服的肯定比输液要方便，另外经济也是便利性的一个体现，便宜的肯定比贵的要更容易获得，第五是药物的毒性程度，我认为应该综合这五个因素来进行综合的、个体化的判断。


7.肿瘤疗效评估
如果条件允许，一定要做增强核磁检查，核磁对于肿瘤疗效的评估可以提供最多的信息，包括对肿瘤大小的判断是最准的，另外，通过它强化程度的变化，我们也能比较直观地看出这个肿瘤代谢水平的改变。


8.关于女性患者怀孕问题
现在认为怀孕并不是一个硬纤维瘤的禁忌症，但是怀孕 需要在有经验的妇产科大夫和硬纤维瘤专家的密监测下来 进行。大家都知道这个病跟雌激素相关，因怀孕期间激素水 平变化，有很多刺激这个肿瘤生长的情况。我一般来讲是这 么建议患者的:如果说你们是头胎也就第一次要孩子，这种 情况下，可以尝试冒险，但如果是二胎的话，那就应该谨慎 考虑。


9.硬纤维瘤治疗的一些新进展
最近很多病友对一个新药物很关心，那个药，叫做 Nirogacestat，这个药现在在国外进行到三期临床试验阶 段，它的预计截止日期应该是 2023 年 4 月份.这个药在二期 临床实验里面表现出一个接近 100%的肿瘤控制率，效果是很 好的。这个药是专门为硬纤维瘤研发的一个孤儿药，很多病 友可能看过这个信息，对它也寄予厚望。我这边现在正在和 美国那边积极进行接洽，希望现在能把这个药的三期临床引 入中国，这样的话，我们的患者就可以更早的用上这个药。但是现在可能受疫情，还有国际政治因素一些影响，进展会 比较慢。这次的讲解结束以后，这个群我不会解散，我会把 它改成一个硬纤维瘤新药临床实验的招募群，大家可以持续 关注这个群的信息。一旦这个药的临床实验在国内开展，我 会在这个群里发布信息。之前提到安罗替尼这个药原理上和 索拉非尼、培唑帕尼类似，应该也会有类似的效果，但是现 在没有任何一项临床实验来支持它可以用于临床，因此我不 提倡患者自己去买这个药来吃，但是我这边为了验证这个药 的疗效，很快会开展一个临床试验，到时候大家可以来入组， 这个临床实验在前期就是疗效判断期，这个药是免费赠送 的，我们会用两个月的时间来判断这个药有没有效果，如果 有效的话，后面才需要患者自己购买，前面的疗效判断期药 是免费。


10.关于硬纤维瘤的康复的问题
因为很多患者的硬纤维瘤是长在肢体，特别是关节附近的，这样的话，经过前期的手术或者是肿瘤的发展，它会导致肢体的一个挛缩，可能会导致关节活动受限，现在这种情况下，我们也和专业的康复的大夫在合作开展硬纤维瘤药物控制以后的康复治疗，到时候，也会给大家进行一些这方面的指导。