MET抑制剂常见不良反应

MET抑制剂常见不良反应包括外周水肿、低白蛋白血症、肌酐升高、胃肠道紊乱、肝转氨酶和磷酸酶升高、以及胸腔积液等4。其中，超过一半的NSCLC患者在MET TKI治疗期间可能会出现外周水肿（PE，主要为轻中度）。



图3：MET TKI常见不良反应4

今年ELCC大会报道了MET TKI引起外周水肿的真实世界经验5。这是一项对METex14跳跃突变的mNSCLC患者使用四种MET TKI（特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼和克唑替尼）期间PE的发病、消退时间、症状、预防和管理，在全球（欧洲、英国、北美和亚洲）的医生中进行的调研。数据显示，年龄、低活动度和治疗时间是PE的常见风险因素，心脏病是PE最常见的合并症。服用MET TKI后，96%的医生报告称，四肢肿胀是最困扰患者的症状，其次是疼痛（46%）和体重增加（31%）；重度PE患者更容易出现疼痛，治疗措施由医生决定，使用止痛药是一种治疗选择。超过一半的医生考虑将预防措施纳入患者管理计划，62%的医生同时采取了多种预防措施（如床/脚抬高、穿弹力袜、按摩、减少盐摄入量、运动/采用利尿剂）；这些干预措施通常是在治疗PE期间开始，仅13%在MET TKI治疗开始时同时应用。治疗外周水肿最常见的干预措施依次为使用利尿剂、非药物措施、MET TKI剂量中断和减量。



图4：外周水肿（PE）的预防措施

80.8%的医生根据PE的严重程度和分级同时使用多种干预措施，随着PE分级的增加，医生使用利尿剂的倾向性增加。轻中度PE医生倾向于推荐非药物措施，MET TKI剂量调整主要发生在中重度PE患者；减量在中度PE更常见5。



图5：与MET TKI相关的PE管理

个体化与精细化，关注肺癌共病和合并用药

“用药如用兵”，临床实践中，临床医生除了注重药物本身的疗效及安全性，还会关注药物和药物之间的相互作用。尤其是老年患者常伴有基础合并症的诊疗，药物间相互作用（DDI）可能会影响药物的疗效。2023年3月召开的ASCPT大会探索了MET-TKI特泊替尼与强效CYP3A4/P-gp抑制剂伊曲康唑和CYP/P-gp诱导剂卡马西平的药物相互作用（DDI）。数据显示，特泊替尼与伊曲康唑和卡马西平的药物相互作用较弱6，伊曲康唑使特泊替尼暴露量增加了22%，对Cmax无影响，半衰期从32小时延长至41小时；卡马西平使特泊替尼暴露量减少了35%，Cmax降低10%，而对半衰期无影响。总体观察到的药物暴露的变化均在特泊替尼的药物暴露变化范围内，因此被认为无临床相关性。两项药代动力学研究的数据构建了PBPK模型，证实CYP3A4代谢比例为17%，并且肝脏P-gp对特泊替尼的胆汁清除无影响。其他MET-TKI也进行了药物相互作用的评估：其中伊曲康唑使卡马替尼暴露量增加了42%，利福平使卡马替尼暴露量降低了67%，因此FDA评审时建议密切监测患者在与强效CYP3A抑制剂伴随使用期间不良事件增加的情况，并且避免卡马替尼与强效或中效CYP3A诱导剂联合给药7。而对于赛沃替尼，伊曲康唑对赛沃替尼PK无临床显著影响，且未观察到新的赛沃替尼相关安全性事件。但利福平使赛沃替尼的暴露量减少61%，Cmax降低55%；因此应尽可能避免赛沃替尼与强效CYP3A4诱导剂共同给药8。


图6：特泊替尼与伊曲康唑和卡马西平的相互作用较弱6

此外，临床前研究对MET抑制剂的进一步应用进行了探索。今年ELCC大会报道了一项“通过双重抑制MET和V-ATPase来克服KRAS G12C突变NSCLC对KRAS G12C抑制剂的耐药性”研究。该研究结果显示，在KRAS G12C突变敏感和索托拉西布耐药的细胞系以及KRAS非G12C突变细胞系中，采用v-ATP酶和MET抑制剂（奥美拉唑+特泊替尼）联合治疗均有效9。临床前研究的数据提示了MET抑制剂用于治疗KRAS G12C和非G12C突变亚型的更多可能性。

综上所述，MET基因异常是NSCLC中非常重要的一种驱动变异，是当前肺癌靶向治疗关注的重点及热点。如何针对MET基因异常进行精准诊断和治疗值得更多深入探索和思考。另外，在追求优质疗效的同时，还需要严守安全关，做到疗效与安全两手抓。此外，对于患者的整体治疗和管理应更个体化和精细化，关注肺癌共病及联合用药，临床实践中应该根据患者的具体情况，及时给予最优的治疗方案。未来，对于MET TKI的耐药机制也值得深入探讨。期待今后有更多新药、新疗法走入临床，共同为抗癌患者提供坚实后盾。

参考文献
1.Treatment sequencing in the VISION study of tepotinib in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC. 2023 ELCC Abstract 34P (ID 178)

2.RNA-based plus DNA-based analysis of MET exon 14 skipping in a non-small cell lung cancer increases diagnostic performance. 2023 ELCC Abstract 201P (ID 751)

3.MET gene copy number heterogeneity in non-small cell lung cancer patients resistant to EGFR-TKIs. 2023 ELCC Abstract 203P (ID 623)

4.New advances in BRAF and MET Exon 14 skipping mutations. 2023 ELCC (ID 34)

5.Real-world experience of MET TKI-induced peripheral edema. 2023 ELCC Abstract 33P (ID 404)

6.Low sensitivity of tepotinib to DDI with CYP3A4 and P-gp modulators. 2023 ASCPT Poster PII-058

7.https://www.accessdata.fda.gov/d ... ultidisciplineR.pdf

8.Br J Clin Pharmacol. 2022; 88: 655–668. Clinical evaluation of the potential drug–drug interactions of savolitinib: Interaction with rifampicin, itraconazole, famotidine or midazolam

9.Suppression of mutant Kirsten-RAS (KRAS G12C) non-small cell lung cancer (NSCLC) resistance to KRAS G12C inhibitors by dual inhibition of hepatocyte growth factor receptor (MET) and V-ATPase. 2023 ELCC Abstract 199P (ID 448)