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【题目】Safety and efficacy of intratumoural anti-CTLA4 with intravenous anti-PD1
【期刊】Nature
【影响因子】48.5
【doi】10.1038/s41586-026-10341-w
转移性黑色素瘤的治疗，早已被抗PD-1和抗CTLA-4联合免疫疗法改写。但问题也很现实：疗效越强，毒性往往越难承受。标准双免疫治疗可带来持久缓解，却有相当比例患者出现3级以上治疗相关不良事件，临床使用因此受到限制。 2026年4月29日，巴黎萨克雷大学/古斯塔夫鲁西研究所Aurélien Marabelle团队在 Nature 在线发表“Safety and efficacy of intratumoural anti-CTLA4 with intravenous anti-PD1”。研究提出一个更“精准投放”的思路：抗PD-1仍静脉给药，抗CTLA-4则从全身静脉注射改为肿瘤内局部注射。 这项NIVIPIT随机、多中心1b期试验纳入61例未经治疗的转移性黑色素瘤患者。瘤内组接受nivolumab静脉输注，并将0.3 mg/kg ipilimumab直接注入1–2个可触及病灶；对照组则接受标准剂量3 mg/kg静脉ipilimumab联合nivolumab。 结果显示，6个月时，瘤内组3/4级治疗相关不良事件发生率为22.6%，静脉组为57.1%，安全性明显改善，并接近抗PD-1单药水平。更重要的是，局部低剂量并未让抗肿瘤活性消失：被注射病灶的客观缓解率达到65.7%，未注射病灶也出现约半数缓解，提示局部治疗可能诱导系统性抗肿瘤效应。 机制分析进一步说明，真正获益的患者并非单纯“免疫热”，而是肿瘤内同时存在活化Treg细胞、M2样巨噬细胞、FcγR表达以及MHC依赖的适应性免疫反应。治疗后，获益患者的瘤内活化Treg细胞下降，支持ipilimumab可能通过FcγR相关机制削弱免疫抑制微环境。 这不是把瘤内抗CTLA-4直接推向标准治疗的终点，而是给双免疫治疗“减毒保效”提供了一个清晰方向：未来在寡转移、新辅助治疗和可注射病灶患者中，如何用更低的全身代价换取免疫获益，值得继续验证。 Abstract 01 摘要 静脉给予抗CTLA-4联合抗PD-1治疗能够带来持久的肿瘤缓解，但也会在癌症患者中引发严重的治疗相关不良事件。以较低剂量、较高局部浓度进行瘤内给药，可能在最大限度降低全身暴露和毒性的同时增强抗肿瘤疗效。本文报告随机、多中心1b期NIVIPIT试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT02857569），该研究纳入61例未经治疗的转移性黑色素瘤患者，并按2:1随机分配接受静脉nivolumab（抗PD-1；1 mg/kg）联合瘤内ipilimumab（抗CTLA-4；0.3 mg/kg），或联合静脉ipilimumab（3 mg/kg）。研究达到主要终点：6个月时，瘤内组3级或4级治疗相关不良事件发生率显著低于静脉组（22.6% vs 57.1%），相当于抗PD-1单药治疗水平。按照RECIST标准，抗CTLA-4注射病灶的最佳客观缓解率达到65.7%，未注射病灶为50%，证实了瘤内抗CTLA-4暴露与疗效之间的关系。基线肿瘤免疫谱分析显示，无论抗CTLA-4采用何种给药途径，促肿瘤的活化调节性T细胞和M2型巨噬细胞均可预测持久临床获益。只有在出现持久临床获益的患者中，瘤内活化调节性T细胞才会减少；这些患者同时具有较高的瘤内Fcγ受体表达。本研究结果为寡转移和早期癌症中的瘤内抗CTLA-4策略提供了依据，并提示较高数量的瘤内活化Treg细胞和FcγR阳性M2巨噬细胞，是抗CTLA-4联合抗PD-1疗效产生的前提条件。 图1｜瘤内ipilimumab联合静脉nivolumab后，6个月3/4级治疗相关不良事件低于静脉ipilimumab联合方案；同时，ipilimumab血药峰浓度和谷浓度明显降低，提示局部给药能够减少系统暴露，是理解本研究“减毒”逻辑的核心图（图片来源于 Nature）
图2｜瘤内注射ipilimumab后，部分患者的被注射病灶出现明显退缩，远处未注射病灶也可同步缓解；图中瀑布图和疗效曲线显示，局部低剂量抗CTLA-4给药仍保留抗肿瘤活性，并提示可能存在系统性抗肿瘤免疫效应（图片来源于 Nature）
图3｜持久临床获益患者在治疗前具有更丰富的瘤内活化Treg细胞和M2样巨噬细胞特征，并伴随更高FcγR相关表达；治疗后，获益患者的活化Treg细胞比例下降，支持抗CTLA-4可能通过FcγR相关机制重塑肿瘤免疫抑制微环境（图片来源于 Nature）
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10341-w | 
